23 May 2019 Gakken Editorial

Varian Gen Tertentu Meningkatkan Risiko Gangguan Bipolar

Sebuah studi baru oleh para peneliti di The Picower Institute for Learning and Memory di MIT, menemukan bahwa protein CPG2 secara signifikan lebih sedikit pada otak orang-orang dengan gangguan bipolar (BD). Sekaligus, menunjukkan bagaimana mutasi spesifik pada gen SYNE1 yang mengkode protein merusak proteinnya, serta ekspresi dan fungsinya dalam neuron.

Dipimpin oleh Elly Nedivi, profesor di departemen Biologi dan Otak dan Ilmu Kognitif MIT, dan mantan postdoc Mette Rathje, penelitian ini lebih dari sekadar melaporkan hubungan antara variasi genetik dan penyakit kejiwaan. Sebagai gantinya, analisis dan eksperimen tim menunjukkan bagaimana serangkaian perbedaan genetik pada pasien dengan gangguan bipolar dapat menyebabkan disfungsi fisiologis spesifik untuk koneksi sirkuit saraf atau sinapsis di otak.

Detail mekanis dan spesifisitas dari temuan ini memberikan informasi baru dan berpotensi penting untuk mengembangkan strategi perawatan baru dan untuk meningkatkan diagnostis, kata Nedivi.

"Ini adalah situasi yang langka di mana orang dapat menghubungkan mutasi yang secara genetik terkait dengan peningkatan risiko gangguan kesehatan mental dengan disfungsi seluler yang mendasarinya," kata Nedivi, penulis senior studi online di Molecular Psychiatry. "Untuk gangguan bipolar, ini mungkin satu-satunya."

Para peneliti tidak menyarankan bahwa variasi yang berhubungan dengan CPG2 di SYNE1 adalah "penyebab" gangguan bipolar, tetapi mereka cenderung berkontribusi secara signifikan terhadap kerentanan terhadap penyakit. Khususnya, mereka menemukan bahwa kadang-kadang kombinasi varian, daripada perbedaan genetik tunggal, diperlukan untuk disfungsi yang signifikan dan menjadi jelas dalam model laboratorium.

"Data kami sesuai dengan arsitektur genetik BD, kemungkinan melibatkan kelompok-kelompok dari kedua varian pengatur dan pengode protein, yang kontribusi gabungannya terhadap fenotipe adalah bagian penting dari teka-teki yang mengandung risiko lain dan faktor pelindung yang memengaruhi kerentanan BD," tulis para penulis.

CPG2 di otak bipolar

Selama bertahun-tahun studi fundamental sinapsis, Nedivi menemukan CPG2, protein yang diekspresikan sebagai respons terhadap aktivitas saraf yang membantu mengatur jumlah reseptor untuk neurotransmitter glutamat pada sinapsis eksitasi. Regulasi bilangan reseptor glutamat adalah mekanisme kunci untuk memodulasi kekuatan koneksi di sirkuit otak. Ketika studi genetik mengidentifikasi SYNE1 sebagai gen risiko spesifik untuk gangguan bipolar, tim Nedivi mengakui kesempatan untuk menjelaskan mekanisme seluler gangguan neuropsikiatrik yang menghancurkan ini, yang ditandai dengan siklus depresi.

Untuk penelitian baru, Rathje memimpin penelitian untuk menyelidiki bagaimana CPG2 mungkin berbeda pada orang dengan penyakit ini. Untuk melakukan itu, ia mengumpulkan sampel jaringan otak postmortem dari enam bank otak. Sampel termasuk jaringan dari orang-orang yang telah didiagnosis dengan gangguan bipolar, orang-orang yang memiliki gangguan neuropsikiatrik dengan gejala komorbiditas seperti depresi atau skizofrenia, dan orang-orang yang tidak memiliki penyakit tersebut. Hanya pada sampel dari orang dengan gangguan bipolar adalah CPG2 secara signifikan lebih rendah. Protein sinaptik kunci lainnya tidak secara unik lebih rendah pada pasien bipolar.

"Temuan kami menunjukkan korelasi spesifik antara kadar CPG2 yang rendah dan kejadian BD yang tidak dibagi dengan skizofrenia atau pasien depresi berat," catat para penulis.

Dari sana mereka menggunakan teknik urutan dalam pada sampel otak yang sama untuk mencari variasi genetik di wilayah SYNE1 pasien BD dengan penurunan kadar CPG2. Mereka secara khusus melihat yang terletak di daerah gen yang dapat mengatur ekspresi CPG2 dan karena itu kelimpahannya.

Sementara itu, mereka juga menyisir melalui database genom untuk mengidentifikasi varian genetik di wilayah gen yang mengkode CPG2. Mutasi-mutasi itu dapat memengaruhi secara negatif bagaimana protein dibangun dan berfungsi.

Memeriksa efek

Para peneliti kemudian melakukan serangkaian percobaan untuk menguji konsekuensi fisiologis dari kedua varian pengaturan dan protein yang ditemukan pada pasien BD.

Untuk menguji efek varian non-coding pada ekspresi CPG2, mereka mengkloning daerah promotor CPG2 dari gen SYNE1 manusia dan menempelkannya pada 'reporter' yang akan mengukur seberapa efektif mereka dalam mengarahkan ekspresi protein dalam neuron yang dikultur. Mereka kemudian membandingkannya dengan wilayah yang sama yang dikloning dari pasien BD yang mengandung varian spesifik secara individu atau dalam kombinasi. Beberapa tidak memengaruhi kemampuan neuron untuk mengekspresikan CPG2 tetapi beberapa memang sangat. Dalam dua kasus, pasangan varian (tetapi tidak satu pun dari mereka secara individual), juga mengurangi ekspresi CPG2.

Sebelumnya laboratorium Nedivi menunjukkan bahwa CPG2 manusia dapat digunakan untuk menggantikan CPG2 tikus dalam neuron kultur, dan bahwa ia bekerja dengan cara yang sama untuk mengatur tingkat reseptor glutamat. Dengan menggunakan pengujian ini, mereka menguji varian pengkodean mana yang mungkin menyebabkan masalah dengan fungsi seluler CPG2. Mereka menemukan penyebab spesifik yang mengurangi kemampuan CPG2 untuk menemukan di "duri" yang menampung sinapsis eksitasi atau yang mengurangi siklus reseptor glutamat yang tepat dalam sinapsis.

Temuan menunjukkan bagaimana variasi genetik yang terkait dengan BD mengganggu tingkat dan fungsi protein yang penting untuk aktivitas sinaptik dan karenanya kesehatan koneksi saraf. Masih harus ditunjukkan bagaimana defisit seluler ini bermanifestasi sebagai gangguan biopolar.

Laboratorium Nedivi merencanakan penelitian lebih lanjut termasuk menilai implikasi perilaku varian berbeda pada hewan lab. Cara lain adalah dengan melihat lebih dalam bagaimana varian memengaruhi siklus reseptor glutamat dan apakah ada cara untuk memperbaikinya. Selain itu, terus menyelidiki sampel manusia untuk mendapatkan pandangan yang lebih komprehensif tentang bagaimana kombinasi spesifik dari varian yang mempengaruhi CPG2 berhubungan dengan risiko dan manifestasi penyakit.

Sumber: Molecular Psychiatry, 2019; DOI: 10.1038/s41380-018-0314-z

Neurobiologi Genetika


23 May 2019 Gakken Editorial