10 Apr 2019 Gakken Editorial

Terobosan Baru dari Penelitian mengenai Sarkoma

Asal usul kanker tertentu dalam kelompok sarkoma dikaitkan dengan interaksi yang sampai sekarang tidak diketahui di antara protein yang berbeda. Temuan sekarang sedang disajikan menciptakan kesempatan untuk menguji perawatan baru dari bentuk sarkoma ini.

"Kami sekarang tahu mekanisme mana yang menjadi sorotan," kata Pierre Åman, Profesor Tumor Biology di Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg.

Sarkoma dikaitkan dengan sekitar 100 kanker berbeda yang timbul di tulang atau bagian tubuh yang lunak seperti lemak, jaringan ikat, otot, atau pembuluh darah. Deteksi dini dan, jika memungkinkan, operasi pengangkatan tumor ini memerlukan prognosis yang baik. Deteksi yang terlambat dan tumor yang tersisa berarti prognosis yang kurang menguntungkan.

Mayoritas yang terjangkit sarkoma adalah orang tua. Namun, penelitian saat ini berfokus pada bentuk sarkoma yang memengaruhi anak-anak dan remaja, seperti sarkoma Ewing.

Ragam bentuk sarkoma yang dipelajari di sini disebabkan oleh mutasi pada keluarga protein FET. Hasil baru menunjukkan bahwa sebagian besar protein FET yang diubah oleh tumor berikatan dengan protein kompleks lain, SWI / SNF, yang mengatur aktivitas gen, kematangan sel, dan pertumbuhan.

Interaksi ini menghasilkan kesalahan pengaturan SWI / SNF yang menyebabkan gangguan dalam pemrograman genetik sel. Misregulasi adalah mekanisme umum untuk semua 15 bentuk atau lebih tumor yang disebabkan oleh mutasi pada gen FET.

Apa yang terjadi pada kompleks SWI / SNF secara terperinci ketika protein FET yang diubah tumor mengikat secara tidak jelas. Bagaimana tepatnya perubahan SWI / SNF adalah sesuatu yang masih diselidiki lebih lanjut.

Penelitian yang sekarang dipaparkan didasarkan pada studi baik dari sel-sel yang dikultur maupun dari jaringan tumor. Hasilnya dapat mengarah pada pengembangan metode baru untuk merawat pasien dengan penyakit tumor yang disebabkan oleh protein FET bermutasi.

Pencarian untuk pengobatan bentuk sarkoma yang sedang diselidiki yang memengaruhi anak-anak dan orang muda, dengan demikian dapat memperoleh dorongan dari penelitian yang ada tentang penyakit tumor yang lebih umum, dengan perubahan yang sesuai dalam kompleks SWI / SNF. Saat ini, karya tersebut termasuk percobaan pada tikus.

"Sudah ada banyak kandidat obat baru yang mempengaruhi kompleks protein ini dan sedang diuji pada penyakit lain. Dengan penemuan yang kami buat sekarang, kami dapat menguji kandidat yang sama pada bentuk sarkoma ini juga," kata Pierre Åman.

Obat Baru Pencari Reseptor Sarkoma

Sebuah senyawa baru yang menargetkan reseptor dalam sel kanker sarkoma mengecilkan tumor dan menghambat kemampuan mereka untuk menyebar pada tikus dan babi, sebuah studi dari para peneliti di University of Illinois melaporkan.

Para peneliti melakukan studi multi-tahun, lintas-disiplin yang mulai dari menyaring calon obat potensial untuk mengidentifikasi dan mensintesis satu senyawa, lalu mengemasnya menjadi partikel nano untuk pengiriman dalam sel dan menguji dalam kultur sel.

"Ada prognosis yang sangat buruk dengan sarkoma. Sarkoma adalah tumor langka, tetapi mereka sangat heterogen sehingga sangat sulit untuk diobati," kata pemimpin studi, Dipanjan Pan, seorang profesor bioteknologi dan di Carle Illinois College of Medicine. "Reseptor yang kami targetkan di dalam sel kanker, reseptor nuklir tunggal adalah target yang lebih universal untuk sarkoma yang bervariasi daripada penanda pada permukaan sel. Peluangnya sangat besar, karena reseptor ini juga diekspresikan dalam jenis kanker padat lainnya - - kanker melanoma atau hati, misalnya."

Kelompok Pan berkolaborasi dengan Lawrence Schook, seorang profesor ilmu hewani dan seorang ahli dalam fisiologi babi dan penelitian biomedis. Babi memiliki banyak kesamaan anatomi dan fisiologi dengan manusia, kata Schook, yang berafiliasi dengan Carl R. Woese Institute for Genomic Biology dan Beckman Institute for Advanced Science and Technology di Illinois. Kelompoknya mengembangkan sejenis babi yang rentan kanker yang disebut "oncopigs."

"Oncopigs direkayasa untuk memiliki mutasi besar yang menyebabkan kanker pada manusia. Dengan demikian, tumor dapat dihasilkan di jaringan apa saja kapan saja," kata Schook.

Para peneliti menargetkan protein yang disebut reseptor X retinoid, yang berlimpah di sarkoma dan sel kanker lainnya tetapi memiliki konsentrasi rendah dalam sel sehat. Kelas obat penargetan RXR telah dikembangkan, tetapi sangat toksik dan terbatas pada aplikasi topikal di klinik. Ketika bekerja untuk mengurangi toksisitas, kelompok Pan menemukan bahwa struktur memanjang dari obat yang disetujui secara klinis tidak benar-benar cocok dengan bentuk bulat dari protein target. Para peneliti memutuskan untuk mencari senyawa baru yang lebih cocok dengan RXR, menawarkan lebih banyak aktivitas dan efek samping yang lebih sedikit.

Mereka mulai dengan menyaring lebih dari 20.000 senyawa secara komputasional, mencari struktur yang paling cocok dengan target RXR. Mereka mempersempit lapangan ke segelintir kandidat, kemudian memilih yang paling menjanjikan untuk disintesis di lab.

Setelah memproduksi senyawa, para peneliti menemukan bahwa itu tidak larut dalam air - yang berarti tidak akan mudah bagi tubuh untuk digunakan, kata Pan. Untuk mengatasi masalah ini, kelompok merancang partikel nano di mana kandidat obat dapat dikemas untuk transportasi dan pengiriman di dalam sel kanker.

Para peneliti menguji senyawa untuk kemanjuran dan toksisitas, pertama pada kultur jaringan di laboratorium, kemudian pada tikus dengan tumor yang terbentuk dari sel kanker yang disuntikkan, kemudian pada oncopigs yang telah mengembangkan sarkoma kulit.

Mereka menemukan bahwa kandidat obat baru mereka lebih dari tiga kali lebih efektif daripada obat yang tersedia saat ini, kata Pan. Tidak hanya tumor menyusut, tetapi sel-sel kanker lebih kecil kemungkinannya untuk berkembang biak dan kurang bergerak, mengurangi kemampuan mereka untuk menyebar ke jaringan lain. Para peneliti tidak melihat aktivitas toksik yang signifikan, tetapi mereka mengamati efek samping kecil yang tampaknya mereda seiring waktu. Mereka mengingatkan bahwa penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan efek samping dan dosis efektif.

Terakhir, para peneliti mengangkat tumor untuk mempelajari apa yang dilakukan obat di dalam sel dan bagaimana tubuh memetabolisme itu.

"Kami melihat bahwa tumornya menyusut, tetapi itu tidak berarti obat itu bekerja sebagaimana mestinya," kata Pan. "Kami ingin memastikan bahwa obat itu secara aktif berpartisipasi dalam jalur yang kami maksudkan, dan bahwa itu bukan hanya membunuh sel karena itu beracun.

"Menariknya, data tumor tikus dan babi berkorelasi satu sama lain, dan keduanya menguatkan hipotesis kami. Obat ini bertindak dengan cara yang sama pada spesies yang sama sekali berbeda," kata Pan, yang juga berafiliasi dengan Beckman Institute.

Para peneliti berencana untuk melakukan uji klinis pada anjing dengan osteosarkoma. Anjing mengalami tumor seperti itu secara spontan, seperti manusia, dan perawatannya sulit. Para peneliti juga berencana untuk melakukan studi eskalasi - meningkatkan dosis untuk melihat konsentrasi apa yang paling aman dan efektif - dan untuk menyelidiki lebih lanjut setiap efek samping atau toksisitas.

"Kami ingin melihat kanker lain juga. Ini bukan hanya untuk sarkoma. Di mana pun RXR diregulasi - misalnya, pada melanoma atau kanker hati - agen ini dapat digunakan," kata Pan. "RXR dan reseptor retinoid lainnya juga aktif dalam penyakit Alzheimer, jadi itu hal lain yang bisa kita eksplorasi."

Sumber:

Tumor dan Keganasan Riset dan Terobosan


10 Apr 2019 Gakken Editorial