13 Aug 2019 Gakken Editorial

Terapi Cahaya untuk Retinopati Prematuritas

Para ilmuwan menemukan jalur molekul yang dipengaruhi oleh cahaya dan berfungsi untuk mengatur pembuluh darah berkembang di mata. Temuan dalam Nature Cell Biology tersebut menunjukkan kemungkinan untuk menggunakan terapi cahaya dalam membantu bayi prematur menghindari gangguan penglihatan.

Jalur opsin 5-dopamin, proses molekuler baru yang membantu dan memastikan perkembangan pembuluh darah di mata agar seimbang sekaligus mempersiapkan fungsi visual pada mata. Proses ini dapat dilewati secara tidak seimbang pada bayi prematur yang masih rapuh secara medis. Para peneliti sedang mencari cara untuk mencegah atau mengobati penyakit mata retinopati prematuritas dan miopia (rabun dekat) yang dapat terjadi. Miopia menjadi kondisi yang lebih umum pada orang dewasa di seluruh dunia.

"Studi kami menunjukkan jalur opsin 5-dopamine mungkin bagian dari proses penyakit yang bergantung pada cahaya untuk kondisi seperti miopia, yang sekarang menjadi epidemi di seluruh dunia," kata Richard A. Lang, PhD, direktur Visual Systems Group di Cincinnati Children's.

"Ini meningkatkan kemungkinan menarik bahwa kita mungkin dapat menggunakan paparan cahaya untuk mengobati kondisi seperti retinopati prematur setelah bayi prematur lahir atau pada orang dengan miopia."

Studi ini merupakan kolaborasi lembaga penelitian di Amerika Serikat dan Republik Ceko yang dipimpin oleh tim Lang di Cincinnati. Para peneliti menggunakan berbagai metode ilmiah untuk mempelajari perkembangan mata dan pengaruh dari opsin 5-dopamine pada tikus postnatal. Lang mengatakan opsin 5-dopamin sangat dilestarikan dalam rantai evolusi spesies, meningkatkan potensi relevansi data untuk manusia.

Selama perkembangan mata pascakelahiran pada tikus, jaringan embrionik pembuluh darah hyaloid mengalami kemunduran dalam proses yang membutuhkan waktu yang tepat agar tikus dapat mengembangkan penglihatan ketajaman tinggi.

Para peneliti menunjukkan dalam model tikus mereka bahwa mata postnatal yang berkembang tergantung pada respons cahaya pada retina yang dikendalikan oleh opsin 5, sebuah protein yang diekspresikan dalam sel fotoreseptor khusus di retina. Opsin 5 dan neurotransmitter dopamine--yang mempromosikan regresi pembuluh darah--bekerja bersama untuk mengatur perkembangan pembuluh darah pada mata agar seimbang.

Untuk menunjukkan apa yang akan terjadi tanpa pengaruh penyeimbangan opsin 5, para peneliti mempelajari tikus yang dimodifikasi secara genetis yang tidak mengekspresikan OPN5 di retina. Kehilangan opsin 5 meningkatkan kadar dopamin dalam cairan vitreus--zat yang jelas seperti gel di mata. Hal ini menyebabkan pembuluh darah hyaloid di mata yang masih berkembang mundur dengan sangat cepat: menghambat perkembangan mata yang normal.

Untuk menguji pengaruh rangsangan cahaya, para peneliti menggunakan 380 nanometer violet light berwarna untuk mengaktifkan pensinyalan melalui opsin 5. Ini mengurangi tingkat dopamin di mata dan menghasilkan perubahan molekuler lainnya yang membantu mengembalikan jumlah waktu presisi untuk pengembangan pembuluh darah yang seimbang dengan tepat.

Studi sebelumnya menunjukkan bahwa cahaya ungu dan dopamin mungkin merupakan pengatur utama perkembangan mata. Dan meskipun temuan dalam penelitian saat ini membutuhkan penelitian tambahan untuk menjadi relevan secara klinis bagi manusia, data menunjukkan bahwa koordinasi seimbang dalam jalur 5-dopamin opsin penting untuk perkembangan mata yang sehat pada bayi tikus, dan mungkin juga pada bayi manusia.

Molekul Lain pada Pembuluh Darah di Mata yang Abnormal

Penelitian dua tahun lalu juga mengungkap molekul lain yang memengaruhi kelainan pada pembuluh darah di mata. Para peneliti di Bascom Palmer Eye Institute, bagian dari Fakultas Kedokteran Universitas Miami Miller, mengidentifikasi Secretogranin III sebagai ligan terkait untuk terapi retinopati diabetic. Mereka menunjukkan bahwa menghambat molekul ini dapat mencegah pembuluh darah yang menyimpang dari merusak penglihatan. Tidak hanya pada penderita diabetes, tetapi juga pada bayi prematur.

Perubahan dalam pembuluh darah pasien diabetes dapat menyebabkan komplikasi jangka panjang seperti retinopati diabetik, yang mempengaruhi sekitar 93 juta orang di seluruh dunia. Banyak dari pasien ini menderita kehilangan penglihatan yang dramatis karena pembuluh darah yang memasok retina menjadi bocor dan menjadi pembuluh baru yang abnormal.

Sebuah molekul yang disebut faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) mengatur pertumbuhan dan kebocoran pembuluh darah, dan dua penghambat VEGF, ranibizumab (Lucentis) dan aflibercept (Eylea), telah disetujui untuk mengobati kebocoran pembuluh darah retina, meskipun baru berhasil pada sekitar sepertiga pasien.

Pertumbuhan pembuluh darah baru yang abnormal juga menyebabkan retinopati prematuritas (ROP), penyebab paling umum dari kehilangan penglihatan pada anak-anak yang mempengaruhi hingga 16.000 bayi prematur per tahun di AS. Inhibitor VEGF tidak disetujui untuk digunakan pada pasien ini karena VEGF sangat penting untuk perkembangan vaskular pada anak yang baru lahir.

Kepala penulis studi Wei Li, Ph.D., profesor asosiasi penelitian, dan rekan-rekannya di Bascom Palmer mengembangkan teknik yang disebut "ligandomics komparatif" untuk mengidentifikasi molekul tambahan yang mengatur perilaku pembuluh darah pada tikus diabetes.

Pendekatan ini memungkinkan para peneliti untuk membandingkan molekul pensinyalan yang secara selektif mengikat ke permukaan sel-sel pembuluh darah retina pada hewan diabetes.

"Diperkirakan antara sepertiga dan setengah dari semua obat yang dipasarkan bertindak dengan mengikat molekul pensinyalan permukaan sel atau reseptornya," kata Li.

"Pendekatan ligandomics kami dapat diterapkan pada semua jenis sel atau penyakit untuk mengidentifikasi molekul pensinyalan secara efisien dengan peran patogen dan potensi terapeutik."

Dengan menggunakan teknik ini, Li dan rekannya menemukan bahwa protein yang disebut secretogranin III (Scg3) secara efisien mengikat permukaan sel-sel pembuluh darah retina pada tikus diabetes.

Meskipun Scg3 mempromosikan sekresi hormon dan faktor pensinyalan lainnya, itu tidak dianggap memiliki fungsi pensinyalan itu sendiri. Namun demikian, para peneliti menemukan bahwa Scg3 meningkatkan kebocoran pembuluh darah, dan, ketika diberikan pada tikus, itu merangsang pertumbuhan pembuluh darah pada hewan diabetes. Akan tetapi dampak tersebut tidak sehat.

VEGF, sebaliknya, merangsang pertumbuhan pembuluh darah pada tikus diabetes dan sehat. Li dan rekannya berpendapat bahwa Scg3 berikatan dengan reseptor permukaan sel yang berbeda yang secara khusus diatur oleh diabetes.

Mengobati tikus diabetes dengan antibodi penawar Scg3 secara dramatis mengurangi kebocoran pembuluh darah retina mereka. Selain itu, antibodi secara signifikan menghambat pertumbuhan pembuluh darah baru pada tikus dengan retinopati yang diinduksi oksigen.

Meskipun para peneliti masih perlu mengkonfirmasi peran Scg3 pada manusia, menghambat protein ini bisa menjadi pengobatan yang efektif untuk retinopati diabetik dan ROP, terutama karena tampaknya tidak memiliki peran dalam perkembangan pembuluh darah normal.

"Penghambat Scg3 dapat menawarkan keuntungan seperti selektivitas penyakit, khasiat tinggi, dan efek samping minimal," kata Li. "Karena mereka menargetkan jalur pensinyalan yang berbeda, terapi anti-Scg3 dapat digunakan dalam kombinasi atau sebagai alternatif untuk penghambat VEGF."

Sumber:
  1. Nature Cell Biology, 2019; 21 (4): 420 DOI: 10.1038/s41556-019-0301-x
  2. The Journal of Experimental Medicine, 2017; jem.20161802 DOI: 10.1084/jem.20161802

Kesehatan Anak Mata


13 Aug 2019 Gakken Editorial