7 May 2019 Gakken Editorial

Temuan dan Pengobatan Baru Arthritis

Para peneliti di Fakultas Kedokteran Universitas Virginia telah mengidentifikasi kontributor yang tidak terduga untuk rheumatoid arthritis. Temuan yang dapat membantu menjelaskan flare-up yang menyakitkan terkait dengan penyakit ini. Penemuan ini menunjuk pada potensi pengobatan baru untuk gangguan autoimun dan juga memungkinkan penggunaan tes darah sederhana untuk mendeteksi orang yang berisiko tinggi untuk mengembangkan kondisi tersebut.

Temuan baru tentang rheumatoid arthritis datang secara tak terduga. Sanja Arandjelovic, PhD, seorang ilmuwan penelitian dalam kelompok Ravichandran, sedang berusaha untuk lebih memahami apa yang menyebabkan peradangan yang terkait dengan radang sendi inflamasi ketika ia mencatat bahwa menghapus gen yang disebut ELMO1 mengurangi gejala radang sendi pada tikus. Hal tersebut mengejutkan karena Arandjelovic dan Ravichandran awalnya berpikir bahwa kehilangan ELMO1 akan menghasilkan peningkatan peradangan.

"Awalnya ini benar-benar kejutan bagi kami," kenang Ravichandran, ketua Departemen Mikrobiologi, Imunologi, dan Biologi Kanker UVA. "Saya suka hasil seperti itu, karena memberi tahu kita bahwa, pertama, kita tidak sepenuhnya memahami masalah ilmiah ketika kita mulai menjelajahinya, dan kedua, hasil tak terduga seperti itu menantang kita untuk berpikir dengan cara yang berbeda. Mengingat rheumatoid arthritis memengaruhi jutaan orang di seluruh dunia, kami merasa perlu memahami pengamatan ini dengan lebih baik."

Menggali lebih dalam ke hasil yang tidak biasa, para peneliti menentukan bahwa ELMO1 mempromosikan peradangan melalui fungsinya dalam sel darah putih yang disebut neutrofil. Ravichandran menggambarkan neutrofil sebagai "garis pertahanan pertama" tubuh karena mereka merasakan dan merespons potensi ancaman. "Biasanya mereka baik untuk kita, melawan banyak infeksi bakteri," katanya. "Tetapi juga ada banyak waktu ketika mereka menghasilkan banyak api ramah yang cukup merusak jaringan - ketika mereka berkeliaran terlalu lama atau terlalu banyak neutrofil masuk - dalam hal ini, menyusup ke dalam sendi selama radang.”

Para peneliti juga menemukan bahwa ada variasi alami pada gen ELMO1 yang dapat mendorong neutrofil untuk menjadi lebih mobile dan memiliki potensi untuk menyerang sendi dalam jumlah yang lebih besar dan menginduksi peradangan. (Tes darah potensial akan mendeteksi variasi ini.)

Di sini, hal-hal berubah menjadi menarik: Biasanya, dokter enggan untuk mencoba memblokir efek gen seperti ELMO1 pada manusia, karena gen tersebut dapat memainkan beragam peran dalam tubuh. Tetapi Ravichandran percaya bahwa ELMO1 berbeda. "ELMO1 bermitra dengan set protein yang sangat spesifik hanya dalam neutrofil tetapi tidak pada jenis sel lain yang kami uji," katanya. "Jadi, mungkin, Anda mungkin hanya dapat memengaruhi tipe sel terpilih." Hasil yang terakhir ini muncul dari sebuah studi kolaboratif di mana kelompok Conrads di Inova melakukan analisis canggih terhadap mitra proteomik ELMO1 dalam neutrofil, banyak di antaranya yang sebelumnya juga diketahui memiliki hubungan dengan artritis manusia. Ini memberikan validasi lebih lanjut untuk peran ELMO1 dalam rheumatoid arthritis.

Yang menggembirakan, memblokir ELMO1 pada tikus laboratorium mengurangi peradangan artritis tanpa menyebabkan masalah lain, Ravichandran mencatat. Laboratoriumnya sekarang berusaha mengidentifikasi obat yang dapat menghambat fungsi ELMO1 dan juga merancang tes untuk variasi (juga disebut polimorfisme) pada gen ELMO1.

"Ini adalah contoh lain tentang bagaimana penelitian dasar yang mendasar dapat mengarah pada penemuan baru tentang masalah yang relevan secara klinis yang mempengaruhi sejumlah besar orang," kata Ravichandran.

Petunjuk Baru dari Bayi Kembar Identik

Balita kembar identik yang menderita artritis parah, membantu para ilmuwan untuk mengidentifikasi mutasi gen pertama yang dapat menyebabkan bentuk Arthritis idiopatik Juvenil (AIJ). Dengan menyelidiki DNA sel-sel darah individual dari kedua anak dan kemudian memodelkan cacat genetiknya kepada tikus, tim peneliti yang dipimpin oleh Adrian Liston (VIB-KU Leuven) mampu mengungkap mekanisme penyakit tersebut. Temuan ini dapat membantu mengembangkan pengobatan yang tepat juga.

Arthritis Idiopatik Juvenil adalah bentuk paling umum dari semua penyakit rematik masa kanak-kanak. Ini didefinisikan sebagai radang sendi yang dimulai pada usia muda dan bertahan sampai dewasa, tetapi tidak memiliki penyebab yang pasti. Pasien hadir dengan gambaran klinis yang sangat bervariasi, dan para ilmuwan telah lama menduga bahwa kombinasi berbeda dari kerentanan genetik spesifik dan pemicu lingkungan mendorong hadirnya penyakit ini.

"Sekuensing sel tunggal memungkinkan kita melacak apa yang salah pada setiap tipe sel dalam darah si kembar, menciptakan tautan dari mutasi genetik ke timbulnya penyakit," jelas Dr. Stephanie Humblet-Baron (VIB-KU Leuven), salah satu peneliti yang terlibat dalam penelitian ini. "Itu adalah kombinasi dari genetika generasi berikutnya dan pendekatan imunologi yang memungkinkan kami untuk mencari tahu mengapa pasien ini mengembangkan radang sendi pada usia yang sangat muda."

Studi paralel pada tikus mengkonfirmasi bahwa cacat gen yang ditemukan dalam sel darah pasien memang menyebabkan peningkatan kerentanan terhadap radang sendi. Susan Schlenner (VIB-KU Leuven), penulis petama studi ini, menekankan relevansi pendekatan ini: "Pendekatan pengeditan genetik baru pada tikus ini membawa lebih dekat kepada kondisi pasien yang sesungguhnya. Kita sekarang dapat dengan cepat menghasilkan reproduksi mutasi pada manusia menggunakan model tikus. Itu memungkinkan kita untuk memodelkan penyakit pasien secara individu. "

Menurut profesor imunologi, Adrian Liston (VIB-KU Leuven), wawasan seperti itu terbukti sangat berharga dalam penelitian biomedis: "Memahami penyebab penyakit membuka kunci untuk merawat pasien."

Tim Liston berkolaborasi erat dengan prof. Carine Wouters (UZ Leuven), yang mengoordinasikan aspek klinis penelitian: "Identifikasi gen tunggal yang dapat menyebabkan Rematik Idiopatik Juvenil adalah tonggak penting. Model tikus paralel dengan mutasi genetik yang sama adalah alat yang hebat untuk membedah mekanisme penyakit secara lebih rinci dan untuk mengembangkan terapi bertarget yang lebih efektif untuk kondisi ini."

Sumber:
  1. Nature Immunology, 2019; 20 (2): 141 DOI: 10.1038/s41590-018-0293-x
  2. Annals of the Rheumatic Diseases, 2018; annrheumdis-2018-213764 DOI: 10.1136/annrheumdis-2018-213764

Kesehatan Anak Riset dan Terobosan


7 May 2019 Gakken Editorial