29 Nov 2019 Gakken Editorial

Protein yang Akan Mengubah Pemahaman Terkait Penanganan Obesitas

Dengan temuan tak terduga tentang protein yang diekspresikan dalam jaringan lemak, para ilmuwan di Scripps Research telah membuka pintu bagi pemahaman baru yang kritis tentang obesitas dan metabolisme. Penemuan mereka, yang terbit di jurnal Nature, dapat mengarah pada pendekatan baru untuk mengatasi obesitas dan berpotensi juga pada banyak penyakit lainnya.

Protein pensinyalan, yang dikenal sebagai PGRMC2, belum banyak dipelajari sebelumnya. PGRMC2 adalah singkatan dari "progesterone receptor membrane component 2," selama ini telah terdeteksi di rahim, liver, dan beberapa area tubuh. Tetapi laboratorium Enrique Saez, PhD, melihat bahwa itu paling banyak terdapat di jaringan lemak--khususnya lemak coklat, yang mengubah makanan menjadi panas untuk menjaga suhu tubuh--dan menjadi tertarik dengan fungsinya di sana.

Tim peneliti, memulai simpulannya berdasarkan penemuan terbaru mereka bahwa PGRMC2 mengikat dan melepaskan molekul esensial yang disebut heme. Baru-baru ini heme menjadi sorotan karena perannya dalam memberikan rasa pada Impossible Burger berbasis tanaman, heme memegang peran yang jauh lebih signifikan dalam tubuh. Molekul yang mengandung besi bergerak di dalam sel untuk memungkinkan proses kehidupan yang penting seperti respirasi sel, proliferasi sel, kematian sel, dan ritme sirkadian.

Menggunakan teknik biokimia dan pengujian lanjutan dalam sel, Saez dan timnya menemukan bahwa PGRMC2 adalah "pendamping" heme, merangkum molekul dan mengangkutnya dari mitokondria sel, di mana heme dibuat, menuju nukleus, tempat heme membantu melakukan fungsi pentingnya. Tanpa pendamping pelindung, heme akan bereaksi dengan, dan menghancurkan, semua yang ada di jalurnya.

"Signifikansi Heme untuk banyak proses seluler telah lama diketahui," kata Saez, associate professor di Department of Molecular Medicine. "Tapi kita juga tahu bahwa heme beracun bagi bahan seluler di sekitarnya dan akan membutuhkan semacam jalur bolak-balik. Hingga saat ini, ada banyak hipotesis, tetapi belum ada yang mengaitkan protein dengan lalu lintas heme."

Cara PGRMC2 mengontrol Heme yang labil. Terjadinya perubahan dalam ekspresi gen menyebabkan cacat mitokondria parah yang membuat tikus PGRMC2-null spesifik adiposa tidak dapat mengaktifkan termogenesis adaptif dan rentan terhadap kerusakan metabolisme yang lebih besar ketika diberi makan makanan tinggi lemak. Sebaliknya, tikus obesitas-diabetes yang diobati dengan aktivator PGRMC2 molekul kecil menunjukkan peningkatan substansial fitur diabetes.

________

Pendekatan inovatif untuk obesitas?

Melalui penelitian yang melibatkan tikus, para ilmuwan menetapkan PGRMC2 sebagai pendamping heme intraseluler pertama yang dijelaskan pada mamalia. Namun, mereka tidak berhenti di situ; mereka mencari tahu apa yang terjadi dalam tubuh jika protein ini tidak ada untuk mengangkut heme.

Dan itulah bagaimana mereka membuat penemuan besar berikutnya: Tanpa hadir PGRMC2 di jaringan lemak mereka, tikus yang diberi diet tinggi lemak menjadi tidak toleran terhadap glukosa dan tidak peka terhadap insulin--gejala khas diabetes dan penyakit metabolisme lainnya.

Sebaliknya, tikus obesitas-diabetes yang diobati dengan obat untuk mengaktifkan fungsi PGRMC2 menunjukkan peningkatan substansial dari gejala yang terkait dengan diabetes.

"Kami melihat tikus menjadi lebih baik, menjadi lebih toleran glukosa dan kurang tahan terhadap insulin," kata Saez. "Temuan kami menunjukkan bahwa memodulasi aktivitas PGRMC2 dalam jaringan lemak dapat menjadi pendekatan farmakologis yang berguna untuk mengembalikan beberapa efek kesehatan serius dari obesitas."

Tim juga mengevaluasi bagaimana protein mengubah fungsi lain dari lemak coklat dan putih, kata penulis utama studi tersebut, Andrea Galmozzi, PhD. "Temuan kejutan yang pertama adalah bahwa lemak cokelat tampak menjadi putih," katanya.

Lemak coklat, yang biasanya merupakan kandungan heme tertinggi, sering dianggap sebagai "lemak baik". Salah satu peran kuncinya adalah menghasilkan panas untuk menjaga suhu tubuh. Di antara tikus yang tidak dapat menghasilkan PGRMC2 di jaringan lemaknya, suhu turun dengan cepat ketika ditempatkan di lingkungan yang dingin.

"Meskipun otak mereka mengirimkan sinyal yang tepat untuk menyalakan panas, tikus tidak dapat mempertahankan suhu tubuh mereka," kata Galmozzi. "Tanpa heme, Anda mendapatkan disfungsi mitokondria dan sel tidak memiliki cara untuk membakar energi untuk menghasilkan panas."

Saez meyakini bahwa mengaktifkan heme chaperone di organ lain--termasuk liver, di mana sejumlah besar heme dibuat--dapat membantu mengurangi efek gangguan metabolisme lain seperti steatohepatitis non-alkohol (NASH), yang merupakan penyebab utama transplantasi liver hari ini.

"Kami ingin tahu apakah protein ini melakukan peran yang sama di jaringan lain di mana kami melihat cacat pada heme yang menyebabkan penyakit," kata Saez.

Sumber: Nature, 2019; DOI: 10.1038/s41586-019-1774-2

Penyakit Degeneratif Riset dan Terobosan


29 Nov 2019 Gakken Editorial