26 Nov 2019 Genetics Indonesia

Proses Mutasi Genetik dan Selangkah Menuju Personalisasi Pengobatan Kanker

Terdapat sekitar 20.000 gen di seluruh tubuh kita. Bekerja sebagai susunan langkah atau instruksi yang terstruktur. Satu gen terkait gen yang lain untuk menentukan apa yang harus dilakukan oleh tubuh kita.

Jika salah satu dari 20.000 gen itu bermutasi, itu semacam menjadi langkah yang hilang dalam instruksi. Satu mutasi tersebut mampu memberi risiko berbahaya bagi tubuh. Salah satunya adalah kanker. Penyakit perenggut nyawa terbesar hingga saat ini.

Namun, seperti apa proses mutasi tersebut hingga menjadi satu ancaman berbahaya?

Sebuah penelitian baru yang dipimpin oleh Fred Hutchinson Cancer Research Center dan Memorial Sloan Kettering Cancer Centre mengungkap bagaimana satu mutasi tunggal dalam faktor penyambung 3b subunit 1 (SF3B1)--gen faktor penyambungan yang paling sering bermutasi--mendorong pembentukan banyak kanker.

Robert Bradley, anggota asosiasi dari divisi Ilmu Kesehatan Masyarakat dan Ilmu Pengetahuan Dasar Fred Hutch, dan Dr. Omar Abdel-Wahab, anggota asosiasi dari Program Onkologi dan Patogenesis Manusia Sloan Kettering, memimpin penelitian untuk menemukan bagaimana mutasi gen SF3B1 menyebabkan kanker. Mereka menemukan bahwa mutasi tersebut terjadi pada banyak jenis kanker, termasuk:

  • leukemia
  • Sindrom Myelodysplastic
  • Melanoma
  • Kanker payudara
  • Kanker pankreas
  • Kanker hati
  • Kanker kandung kemih

Karena SF3B1 mengkodekan protein yang sangat penting untuk memproduksi molekul RNA, Bradley dan Abdel-Wahab mempelajari data sekuensing RNA dari ratusan pasien dengan beberapa jenis kanker yang berbeda untuk mencari molekul RNA yang abnormal.

Mereka menemukan bahwa mutasi SF3B1 menyebabkan sel-sel kanker untuk menghasilkan bentuk abnormal dari molekul RNA BRD9 yang termasuk noncoding urutan DNA atau "DNA sampah" yang mengacaukan pesan genetik.

"DNA sampah" ini berasal dari unsur virus yang baru-baru ini memasukkan dirinya ke dalam genom manusia. Bradley dan Abdel-Wahab menunjukkan bahwa BRD9 merupakan penekan tumor yang penting dalam banyak jenis kanker, termasuk melanoma uveal (sejenis melanoma yang memengaruhi mata), leukemia limfositik kronis, dan kanker pankreas. Mereka kemudian merancang terapi yang memanfaatkan teknologi CRISPR dan oligonukleotida antisense untuk membalikkan proses penyakit.

"Kami tahu bahwa banyak mutasi genetik yang menyebabkan kanker dan mutasi pada SF3B1, khususnya, sangat terkait dengan banyak jenis kanker," kata Bradley, "apa yang tidak jelas adalah mengapa mutasi pada SF3B1 sangat umum dan bagaimana mengidentifikasi pilihan pengobatan terbaik. Berkat terobosan dalam teknologi sekuensing, daya komputasi, dan rekayasa genom CRISPR, kami dapat menemukan bagaimana mutasi SF3B1 menyebabkan kanker dan berpotensi menghambat proses perkembangan tumor."

Meski masih dalam tahap praklinis, namun para peneliti mampu menunjukkan bahwa ada potensi kuat untuk membantu pasien kanker dengan mutasi SF3B1 melalui terapi yang ditargetkan.

"Sebagai seorang dokter, pemikiran untuk memperlambat atau mencegah pertumbuhan tumor pasien dengan memodifikasi molekul dalam sel mereka benar-benar menarik," kata Abdel-Wahab, "mengembangkan terapi bertarget baru berdasarkan profil genetik individu pasien adalah kunci untuk terobosan dalam pengobatan presisi."

Beberapa terapi oligonukleotida antisense seperti yang dikembangkan oleh Bradley dan Abdel-Wahab baru-baru ini menerima persetujuan Food and Drug Administration, menunjukkan metode terapi mereka mungkin dapat digunakan untuk merawat pasien.

Identifikasi Gen Esensial

Para peneliti dari Fakultas Kedokteran dan Institut Kedokteran Molekuler (FIMM) di Universitas Helsinki telah mengembangkan model komputasi, Combined Essentiality Scoring (CES) yang memungkinkan identifikasi gen esensial yang penting dalam sel kanker untuk pengembangan obat anti kanker.

Skrining genetik throughput tinggi telah ditetapkan untuk mengevaluasi pentingnya gen individu untuk kelangsungan hidup sel kanker. Pendekatan semacam itu memungkinkan para peneliti untuk menentukan apa yang disebut skor esensialitas gen untuk hampir semua gen di berbagai lini sel kanker.

Namun, tantangan dengan replikasi esensialitas gen diperkirakan telah menghambat penggunaannya untuk penemuan target obat.

"shRNA dan CRISPR-Cas9 adalah dua teknik umum yang digunakan untuk melakukan penyaringan genetik throughput tinggi. Meskipun kontrol kualitas ditingkatkan, skor esensialitas gen dari kedua teknik ini berbeda satu sama lain pada garis sel kanker yang sama," jelas Wenyu Wang, penulis penelitian ini.

Integrasi data CES untuk meningkatkan identifikasi gen esensial kanker berdasarkan pada layar genetik fungsional dan data fitur molekuler. shRNA dan skor esensialitas berbasis CRISPR-Cas9 serta profil molekuler untuk setiap baris sel diperoleh dari database publik dan literatur. Untuk gen dalam garis sel tertentu, vektor fitur dibangun termasuk skor esensialitas berbasis CRISPR, skor esensialitas berbasis shRNA, serta jumlah mutasi, RPKM dari RNA-seq, ekspresi mRNA dari microarray, dan variasi jumlah salinan. Tujuan CES adalah untuk menyediakan model integrasi data dalam meningkatkan estimasi konsensus gen esensial pada kanker.

____

Untuk menyelaraskan data skrining genetik, para peneliti mengusulkan metode komputasi baru yang disebut Combined Essentiality Scoring (CES) yang memprediksi gen esensial kanker menggunakan informasi dari layar shRNA dan CRISPR-Cas9 plus fitur molekuler sel kanker.

Tim peneliti menunjukkan bahwa CES dapat mendeteksi gen esensial dengan akurasi lebih tinggi daripada metode komputasi yang ada. Selanjutnya, tim menunjukkan bahwa dua gen esensial yang diprediksi memang berkorelasi dengan prognosis buruk secara terpisah untuk pasien kanker payudara dan leukemia, menunjukkan potensi mereka sebagai target obat.

"Memperbaiki skor esensialitas gen hanyalah permulaan. Tujuan kami berikutnya adalah untuk memprediksi interaksi target obat dengan mengintegrasikan sensitivitas obat dan profil esensialitas gen. Mengingat volume set data skrining fungsional yang terus meningkat, kami berharap dapat memperluas pengetahuan kami tentang profil target obat yang pada akhirnya akan menguntungkan penemuan obat dalam pengobatan pribadi," kata Asisten Profesor Jing Tang, penulis penelitian.

*Langkah awal dan paling terjangkau untuk menentukan langkah atau metode pengobatan dan pencegahan kanker saat ini, dapat dilakukan dengan pengujian DNA di Genetics Indonesia.

 

Sumber:
  1. Nature, 2019; DOI: 10.1038/s41586-019-1646-9
  2. EBioMedicine, 2019; DOI: 10.1016/j.ebiom.2019.10.051

Genetika


26 Nov 2019 Genetics Indonesia