7 Dec 2018 Gakken Editorial

Mekanisme Baru Pengobatan Radang Usus

Menurut sebuah survei yang dilakukan oleh Japan Intractable Diseases Information Center pada tahun 2013, IBD memiliki insiden terbesar di antara orang-orang muda (di usia 20-an dan 30-an), dan dilaporkan bahwa jumlah pasien dengan UC (kolitis ulserativa) dan CD (Penyakit Crohn) adalah 166.060 dan 39.799 orang. Hal tersebut berarti IBD adalah salah satu penyakit keras dengan jumlah pasien terbanyak.

Saat ini, selain mengamati infiltrasi berbagai leukosit ke tempat-tempat yang meradang, pengobatan juga dilakukan dengan terapi apheresis leukosit atau pengobatan antibodi monoklonal yang menargetkan ITGA4. Namun, dengan jumlah pasien IBD yang meningkat dari tahun ke tahun, pengembangan pengobatan molekul kecil yang mudah dikendalikan dan memiliki khasiat yang besar cukup mendesak dilakukan.

Kelompok riset Profesor Akiyoshi Fukamizu dari Life Science Center for Survival Dynamics (Aliansi Penelitian Lanjut Tsukuba, TARA), Universitas Tsukuba, Eisai Co., Ltd. dan anak perusahaan perusahaan gastrointestinalnya EA Pharma Co., Ltd. telah mengungkap mekanisme di mana sebuah analog (ER-464195-01) dari in-house Eisai yang ditemukan E6007 menghambat aktivasi integrin dengan memisahkan interaksi antara calreticulin (CRT) dan integrin 4 (ITGA4), menekan adhesi, dan infiltrasi leukosit secara keseluruhan.

Mekanisme tersebut terungkap melalui penggunaan biomarker yang dikembangkan oleh Universitas Tsukuba yang memvisualisasikan interaksi protein-protein. E6007 saat ini sedang diselidiki oleh EA Pharma dalam studi yang sedang berlangsung sebagai pengobatan untuk penyakit radang usus (IBD).

Eisai dan EA Pharma sudah terlibat dalam pengembangan senyawa molekul kecil E6007, sebagai pengobatan IBD baru dengan mekanisme kerja untuk menghambat aktivitas integrin, dan menggunakan analog E6007 (ER-464195-01).

CRT, chaperone molekuler, mengikat subunit integrin dan meningkatkan adhesi sel. Menggunakan biomarker untuk menyelidiki interaksi CRT dan ITGA4 dalam struktur kolonik pasien UC, membuat interaksi di tempat yang meradang meningkat secara signifikan dibandingkan dengan area yang sehat.

Ketika tikus diberikan secara oral ER-464195-01 sebagai pengobatan profilaksis, selain menunjukkan efek anti-inflamasi yang luar biasa pada kolitis dextran natrium sulfat (DSS), dari analisis komprehensif ekspresi gen menggunakan sekuensing RNA, ditemukan juga bahwa sitokin inflamasi dan ekspresi faktor sinyal respon inflamasi secara signifikan ditekan.

Selanjutnya, ketika ER-464195-01 diberikan secara terapeutik pada tikus dengan kolitis yang diinduksi DSS, cedera pelindung mukosa serta infiltrasi sel yang meradang sangat meningkat. Mekanisme aksi baru yang diungkapkan melalui penelitian bersama ini diharapkan mengarah pada penyediaan opsi pengobatan IBD yang baru.

ER-464195-01, yang memiliki mekanisme tindakan yang terungkap melalui penelitian bersama ini, adalah analog dari E6007, dan diyakini bahwa E6007 juga memiliki mekanisme aksi yang sama. Oleh karena itu, temuan kami diharapkan dapat mengarah pada peningkatan nilai dan percepatan pengembangan E6007 yang bertujuan untuk menyediakan metode pengobatan baru untuk pasien IBD.

Mengandalkan Kemampuan Tubuh mengatasi IBD

Mengobati penyakit radang usus sangat menantang karena penyebabnya sangat kompleks: Gen, mikroba usus dan fungsi kekebalan yang terganggu hanyalah sekian dari beberapa faktor yang berkontribusi.

Di waktu yang hampir bersamaan dengan penelitian di Universitas Tsukuba, di tempat lain, para peneliti Weizmann Institute of Science mengusulkan cara mengatasi kerumitan tersebut. Dalam sebuah penelitian pada tikus, mereka telah menemukan cara untuk memicu mekanisme pertahanan alami yang mendorong tubuh secara mandiri meredakan peradangan usus.

Studi yang dipimpin oleh dokter hewan Dr. Noa Stettner, yang juga merupakan mahasiswa PhD di lab Dr. Ayelet Erez di Departemen Regulasi Biologi, berfokus pada nitrit oksida (NO)--sebuah molekul pemberi sinyal yang terlibat dalam berbagai proses biologis.

Para ilmuwan telah lama mencoba untuk menentukan peran apa yang dimainkan NO dalam kondisi peradangan seperti penyakit Crohn dan kolitis ulserativa, dan penggunaannya dalam terapi. Tetapi, penelitian gagal untuk menghasilkan hasil yang konklusif.

Para peneliti Weizmann berhipotesis bahwa temuan paradoks mungkin muncul karena NO memiliki efek yang berbeda dalam berbagai jenis sel di usus. Untuk menguji ide ini, mereka merekayasa tikus secara genetik untuk memblokir produksi NO secara eksklusif pada jenis sel tertentu, termasuk dalam sel yang membentuk lapisan dalam usus atau sel kekebalan.

Mereka menemukan bahwa gejala penyakit seperti kolitis memburuk ketika sintesis NO tidak diblokir dalam sel usus; Sebaliknya, gejala membaik ketika NO diblokir di sel-sel kekebalan tubuh, terutama di sel-sel besar yang disebut makrofag. Hasil ini menunjukkan bahwa NO mengurangi peradangan ketika diproduksi di sel usus tetapi meningkatkan peradangan saat disekresikan oleh sel-sel kekebalan.

Para ilmuwan menyimpulkan bahwa penyakit radang usus dapat diobati dengan meningkatkan kadar NO secara eksklusif di sel-sel lapisan dalam; namun jika pasien mengambil NO secara langsung sebagai obat, itu dapat menyebabkan efek samping pada sel di luar lapisan usus. Stettner, dengan bantuan kolaborator di Weizmann Institute dan di tempat lain, mulai mengembangkan metode untuk meningkatkan produksi NO di sel-sel lapisan usus.

Mereka mengandalkan temuan Erez sebelumnya bahwa enzim yang disebut ASL memainkan peran kunci dalam produksi NO. Para peneliti memutuskan untuk memulai mekanisme ini. Mereka menggunakan dua zat alami: Salah satunya adalah fisetin, yang hadir dalam apel, kesemek, stroberi, dan buah-buahan dan sayuran lainnya yang mereka temukan untuk meningkatkan kadar ASL; yang lain adalah citrulline, ditemukan dalam semangka, bayam, dan tanaman lain yang meningkatkan aktivitas ASL.

"Harapan kami adalah bahwa jika kami mendorong organisme untuk membuat ASL dan memperkuat aktivitasnya, pada gilirannya itu akan memproduksi NO hanya di tempat yang dibutuhkan dan tidak di tempat lain yang dapat membahayakan," kata Stettner.

Pendekatan ini berhasil: Kedua suplemen, ketika diberikan bersama, mempromosikan pembuatan NO secara eksklusif dalam sel-sel lapisan dalam usus. Yang terpenting, pada tikus yang diobati dengan dua suplemen ini, gejala penyakit peradangan di usus meningkat secara signifikan.

"Kami mempercayai tubuh untuk menggunakan mekanisme penyembuhannya sendiri," kata Stettner. Jika pendekatan tersebut terbukti meningkatkan kadar NO dalam sel lapisan dalam pada manusia, ini dapat membantu mengobati penyakit radang usus--bahkan dapat mengurangi komplikasi kanker usus besar.

 

Sumber: University of Tsukuba dan Weizmann Wonder Wander

Penyakit Berita Penyakit Infeksi Riset dan Terobosan


7 Dec 2018 Gakken Editorial