9 May 2019 Gakken Editorial

Pengobatan Fibrosis Kistik Menggunakan 'Prostetik Molekuler'

Obat yang disetujui dan umum digunakan untuk mengobati infeksi jamur, ternyata bisa berperan sebagai saluran protein yang hilang di paru-paru orang dengan fibrosis kistik. Obat tersebut menjadi prostesis pada skala molekuler.

Kesimpulan dari penelitian baru yang dilakukan University of Illinois dan University of Iowa.

Fibrosis Kistik adalah penyakit seumur hidup yang membuat pasien rentan terhadap infeksi paru-paru. Kondisi yang belum ditemukan obatnya. Meskipun ada perawatan khusus, namun tidak berlaku untuk semua pasien dengan kondisi tersebut.

Ini berpotensi menjadi pengobatan pertama untuk mengatasi semua jenis fibrosis kistik, terlepas dari mutasi genetik yang menyebabkan kekurangan protein.

Para peneliti mempublikasikan temuan mereka di jurnal Nature.

"Daripada mencoba melakukan terapi gen--yang belum efektif di paru-paru--atau untuk memperbaiki protein, pendekatan kami berbeda. Kami menggunakan pengganti molekul kecil yang dapat melakukan fungsi saluran protein yang hilang, yang kami sebut prostetik molekuler, "kata Dr. Martin D. Burke, pemimpin penelitian. Burke adalah seorang profesor kimia di Illinois dan dekan untuk penelitian di Carle Illinois College of Medicine.

Paru-paru yang sehat memiliki lapisan cairan di permukaan saluran udara yang membantu melindungi terhadap infeksi. Sel-sel di lapisan paru-paru mengeluarkan bikarbonat, atau baking soda, ke dalam cairan untuk membuatnya tidak ramah terhadap bakteri yang menyerang. Namun, pada orang-orang dengan fibrosis kistik, protein dalam membran sel yang melepaskan bikarbonat ke permukaan, yang disebut CFTR, rusak atau hilang sama sekali.

"Kehilangan fungsi saluran CFTR membuat cairan saluran napas lebih asam dan mengganggu sekresi garam. Cacat ini melumpuhkan dua pertahanan paru-paru yang penting: aktivitas antibiotik cairan saluran napas dan pembersihan lendir. Akibatnya, orang menjadi rentan terhadap infeksi," kata Dr. Michael J. Welsh, seorang profesor ilmu penyakit dalam di Fakultas Kedokteran Universitas Carver Iowa dan seorang penyelidik Lembaga Medis Howard Hughes yang menjadi penulis penelitian ini.

Kelompok Burke telah lama menyelidiki sifat pembentuk saluran dari obat yang digunakan untuk mengobati infeksi jamur, amfoterisin (am-foe-TARE-is-in). Dalam studi baru, para peneliti mengeksplorasi itu sebagai kandidat pengobatan untuk fibrosis kistik. Mereka menemukan bahwa amfoterisin dapat membentuk saluran di permukaan membran jaringan paru yang disumbangkan oleh orang-orang dengan fibrosis kistik yang disebabkan oleh berbagai mutasi pada gen CFTR. Saluran melepaskan bikarbonat yang telah menumpuk di dalam sel dan membawa pH dan ketebalan cairan permukaan saluran napas kembali dalam kisaran normal.

Para peneliti juga merawat babi dengan fibrosis kistik menggunakan versi amfoterisin yang diformulasikan untuk pengiriman ke paru-paru. Dalam percobaan, baik dalam jaringan manusia maupun pada babi, para peneliti melihat pemulihan sifat melawan infeksi dalam cairan yang melapisi permukaan paru-paru.

"Seperti halnya perangkat prostetik sederhana yang dapat mengembalikan banyak fungsi pada mereka yang kehilangan anggota tubuh, kami menemukan bahwa meskipun amfoterisin bukan merupakan tiruan sempurna dari protein CFTR, ia dapat berfungsi sebagai saluran bikarbonat dan mengembalikan mekanisme pertahanan dalam cairan permukaan saluran napas," Kata Burke.

Tidak seperti obat yang menargetkan protein CFTR yang rusak dan bekerja untuk memperbaiki struktur yang gagal melipatnya, pendekatan prostetik molekuler memotong protein yang rusak untuk membentuk saluran baru--fitur penting bagi 10 persen orang dengan fibrosis kistik yang benar-benar kehilangan protein CFTR dan oleh karena itu tidak dapat diobati dengan obat korektor.

"Sementara banyak kemajuan terbaru dalam pengobatan fibrosis kistik telah ditargetkan pada mutasi spesifik, pendekatan ini akan menguntungkan semua orang dengan fibrosis kistik, terlepas dari mutasi," kata Emily Kramer-Golinkoff, salah satu pendiri yayasan penelitian fibrosis kistik nirlaba Emily's. "Kedua, dan mungkin bahkan yang lebih penting, pendekatan ini menghadirkan peluang untuk menggunakan kembali obat yang sudah ada dan disetujui dan menghadirkannya ke klinik dengan segera."

Selanjutnya, tim peneliti Illinois-Iowa bersama akan melakukan uji klinis untuk melihat apakah amfoterisin yang dikirim ke paru-paru efektif pada manusia dengan fibrosis kistik.

"Karena amfoterisin adalah obat yang sudah disetujui, jalur untuk terjemahan klinis lebih langsung. Sudah terbukti aman ketika dikirim langsung ke paru-paru, dan itu tidak masuk ke seluruh tubuh, sehingga kita dapat menghindari efek samping negatif yang diketahui dari obat ini, "kata Burke. "Kami berharap untuk segera melakukan uji klinis, terutama dengan orang-orang yang korektornya tidak menguntungkan."

"Kelompok fibrosis kistik benar-benar membutuhkan terapi baru untuk mengurangi beban penyakit ini. Kami tertarik untuk melihat bagaimana pengobatan potensial ini dilakukan dalam uji klinis di masa depan," kata Dr. James Kiley, direktur Divisi Penyakit Paru-Paru di Jantung Nasional, Paru-paru, dan darah, sekaligus donator penelitian.

Sumber: Nature, 2019 DOI: 10.1038/s41586-019-1018-5

Kesehatan Anak Penyakit Infeksi


9 May 2019 Gakken Editorial