8 Jan 2019 Gakken Editorial

Epigenetik, Skrining, dan Pengobatan Kanker Terbaru

Sebuah tes baru untuk kanker serviks ditemukan setelah melakukan uji coba skrining klinis acak terhadap 15.744 perempuan. Tes tersebut mengungguli tes Pap smear dan human papillomavirus (HPV) saat ini dengan biaya yang lebih murah.

Penelitian yang dilakukan oleh Queen Mary Universitas London tersebut, membandingkan tes kanker serviks 'berbasis epigenetika' baru dengan tes Pap smear dan HPV, lalu menyelidiki seberapa baik tes tersebut meredam perkembangan kanker serviks hingga lima tahun sebelumnya dalam sebuah studi skala besar yang melibatkan perempuan berusia 25-65 di Kanada.

Berlawanan dengan memeriksa pola dalam kode genetik DNA yang biasa digunakan untuk mendeteksi virus HPV, tes baru ini melihat penanda kimia yang muncul secara alami di atas DNA dan membentuk 'profil epigenetik' nya.

"Ini adalah perkembangan yang sangat besar. Kami tidak hanya terkejut dengan seberapa baik tes ini mendeteksi kanker serviks, tetapi ini adalah pertama kalinya seseorang membuktikan peran kunci epigenetik dalam pengembangan kanker dengan menggunakan data dari pasien di klinik. Perubahan epigenetik adalah apa yang diambil oleh tes kanker serviks ini dan itulah sebabnya ia bekerja dengan sangat baik,” kata peneliti utama Profesor Attila Lorincz dari Queen Mary University of London, yang juga membantu mengembangkan tes pertama di dunia untuk HPV pada tahun 1988.

"Berbeda dengan apa yang dikatakan oleh sebagian besar peneliti dan dokter, kami melihat semakin banyak bukti bahwa itu sebenarnya epigenetik, dan bukan mutasi DNA, yang mendorong berbagai macam kanker awal, termasuk serviks, anal, orofaringeal, kolon, dan prostat.”

Skrining untuk mencegah kanker serviks biasanya dilakukan melalui Pap smear, yang melibatkan pengumpulan, pewarnaan, dan pemeriksaan sel mikroskopis dari serviks. Sayangnya, Pap smear hanya dapat mendeteksi sekitar 50 persen dari pra-kanker serviks.

Metode skrining serviks yang jauh lebih akurat melibatkan pengujian keberadaan DNA dari human papillomavirus (HPV)—penyebab utama tetapi tidak langsung dari kanker serviks.

Namun, tes HPV hanya mengidentifikasi apakah perempuan terinfeksi atau tidak dengan HPV penyebab kanker, bukan risiko kanker mereka yang sebenarnya.

Memprediksi Risiko Kanker Serviks

Tes baru ini secara signifikan lebih baik daripada tes Pap smear atau HPV. Sebab, mampu mendeteksi 100 persen dari delapan kanker serviks invasif yang berkembang pada 15.744 wanita selama percobaan. Sebagai perbandingan, Pap smear hanya mendeteksi 25 persen kanker, dan tes HPV mendeteksi 50 persen.

Studi ini juga melihat lebih dekat pada subset dari 257 wanita HPV-positif yang secara representatif dipilih dari penelitian skala besar, mendeteksi 93 persen lesi pra-kanker pada wanita-wanita itu, dibandingkan dengan 86 persen yang terdeteksi menggunakan kombinasi tes Pap smear dan HPV, serta 61 persen yang terdeteksi menggunakan Pap smear sendiri.

Profesor Lorincz menambahkan, "Ini benar-benar merupakan kemajuan besar dalam cara menangani perempuan dan laki-laki yang terinfeksi HPV, berjumlah miliaran di seluruh dunia, dan itu akan merevolusi penyaringan. Kami terkejut dengan seberapa baik tes baru ini dapat mendeteksi dan memprediksi kanker serviks dini bertahun-tahun sebelumnya, dengan 100 persen kanker terdeteksi, termasuk adenokarsinoma, yang merupakan jenis kanker serviks yang sangat sulit dideteksi. "

Menggunakan tes ini di klinik akan mengurangi jumlah kunjungan ke dokter dan jadwal skrining, karena penyakit tingkat tinggi akan terdeteksi sejak awal. Mereka juga mengatakan bahwa jika itu sepenuhnya dilaksanakan, itu akan lebih murah daripada Pap smear.

Epigenetik dan Strategi Baru Pengobatan Kanker

Dua bulan sebelum publikasi penelitian uji skrining kanker serviks di atas, Jean-Pierre Issa, MD, Direktur Institut Penelitian Kanker & Biologi Molekuler Fels di Sekolah Kedokteran Lewis Katz di Universitas Temple (LKSOM), memimpin penelitian pengobatan baru untuk kanker yang juga fokus terhadap epigenetik.

Para peneliti menemukan bahwa menghambat CDK9, regulator transkripsi DNA, mengaktifkan kembali gen yang secara epigenetik dibungkam oleh kanker. Reaktivasi menyebabkan ekspresi gen penekan tumor yang dipulihkan dan kekebalan anti kanker yang meningkat. Ini adalah pertama kalinya kinase ini dikaitkan dengan pembungkaman gen pada mamalia.

Telah ditetapkan bahwa mediator epigenetik dari pembungkaman gen menghadirkan target baru untuk obat kanker. Hanghang Zhang, PhD, dari Institut Fels untuk Penelitian Kanker & Biologi Molekuler di LKSOM, penulis pertama dalam laporan tersebut, melakukan skrining obat sel hidup dengan konfirmasi genetik untuk mengidentifikasi CDK9 sebagai target dan untuk mengembangkan dan menguji inhibitor yang efektif - MC180295.

Obat baru ini sangat selektif, berpotensi menghindari efek samping yang terkait dengan menghambat siklus sel. Dalam studi itu menunjukkan efektivitas luas terhadap kanker baik in vitro dan in vivo. Obat itu ditemukan bekerja sama dengan para penyelidik di Pusat Penemuan Obat-Obatan Moulder di Sekolah Farmasi Universitas Temple.

"Selain mengaktifkan kembali gen penekan tumor, penghambatan CDK9 menginduksi sensitivitas terhadap penghambat pos pemeriksaan imun in vivo," kata Issa, "Ini adalah target yang sangat baik untuk terapi kanker epigenetik."

Sumber: DOI 10.1002/ijc.31976 dan  DOI: 10.1016/j.cell.2018.09.051

Tumor dan Keganasan Riset dan Terobosan


8 Jan 2019 Gakken Editorial