5 Jul 2019 Gakken Editorial

Pemetaan Struktur Kristal Protein: Metode Baru Penanganan Stroke, Diabetes, dan Demensia

Obat-obatan melekat pada protein dalam tubuh kita seperti cara pesawat ruang angkasa merapat ke Stasiun Luar Angkasa Internasional. Menjelaskan proses itu secara terperinci, dapat mengungkapkan banyak hal tentang cara kerja dan jenis obat baru yang harus diminum.

Para peneliti di West Virginia University telah memetakan struktur kristal dari protein yang berada di dalam sel kita dan menentukan--untuk pertama kalinya--proses obat melekat.

Penelitian ini berpusat pada protein yang disebut mitoNEET. MitoNEET mendiami membran luar mitokondria kita yang bertindak seperti pembangkit listrik yang memberi energi pada sel.

"MitoNEET adalah target terapi baru untuk penyakit berbasis metabolisme dan mungkin dapat mengarah pada pengobatan untuk penyakit Alzheimer dan stroke," kata Werner Geldenhuys, seorang associate professor di School of Pharmacy and School of Medicine.

Dia dan rekan-rekannya: Aaron Robart, asisten profesor di Sekolah Kedokteran WVU; John Hollander, asisten dekan untuk program profesional di Sekolah Kedokteran WVU; dan Timothy Long, seorang associate professor di Sekolah Farmasi Universitas Marshall, melakukan penelitian ini.

"Protein ini telah terlibat dalam banyak penyakit yang sangat sulit diatasi: hal-hal seperti diabetes, stroke, penyakit jantung," kata Robart, salah satu anggota tim peneliti, "Kami belum benar-benar tahu apa yang belum dilakukan protein, tetapi ia berada di dekat pembangkit tenaga sel, dan semua penyakit ini memiliki tema aliran energi untuk mereka."

Untuk mengeksplorasi peran yang dimainkan mitoNEET dalam proses energi kita, para peneliti mengisolasi mitoNEET dari kedua bakteri yang berlebih dan model hewan. Kemudian mereka mensintesis 11 molekul yang mirip dengan furosemide - diuretik umum yang dijual dengan nama merek LASIX - dan memperlihatkan mitoNEET kepada mereka.

Setelah molekul berikatan dengan mitoNEET, para peneliti membangun peta atom-demi-atom dari pasangan tersebut. Mereka mengendalikan jauh Sumber Foton Lanjutan Argonne National Laboratory - yang membombardir sampel dengan sinar-X yang sangat terang dan berenergi tinggi - untuk mengungkapkan secara tepat bagaimana molekul-molekul itu bersatu.

Tim menemukan bahwa molekul merapat ke sekelompok atom besi dan sulfur yang membentuk bagian dari protein. Raisa Nuñez, seorang sarjana yang berpartisipasi dalam Program Apprenticeship Penelitian, mengumpulkan data struktural awal. "Ini menggarisbawahi bahwa penemuan ilmiah yang signifikan dapat datang pada tingkat karir apa pun," kata Robart.

"Temuan ini sangat penting karena memungkinkan kita untuk terus memahami peran yang dimainkan oleh mitokondria dan bioenergi di banyak negara penyakit," kata Hollander, "Modulasi fungsi mitokondria melalui terapi yang ditargetkan mungkin merupakan jalan penting untuk penemuan obat."

Memahami fungsi seluler mitoNEET dapat meningkatkan kinerja obat yang bekerja dengan mengubah aktivitas protein. Misalnya, menambahkan gugus oksigen ekstra ke dalam struktur molekul obat dapat secara dramatis mempererat ikatannya dengan mitoNEET dan menghilangkan ikatan yang tidak diinginkan dengan protein seluler lainnya.

"Keberhasilan proyek ini benar-benar menggambarkan bagaimana pendekatan yang dianggap sebagai ilmu dasar dapat memberikan wawasan yang cukup dalam masalah klinis," kata Michael Schaller, yang mengepalai Departemen Biokimia Fakultas Kedokteran. "Ini juga menunjukkan kekuatan mengatasi masalah sebagai tim yang terdiri dari anggota dengan keahlian yang sangat berbeda."

Struktur Molekul juga berkaitan dengan Alzheimer

Dalam sebuah studi baru yang diterbitkan dalam Prosiding National Academy of Sciences, para peneliti dari University of Colorado Denver dan Binghamton University memetakan struktur molekul dan dinamika modifikasi protein agresif yang memacu penyakit Alzheimer.

"Sekitar sepuluh persen dari kasus penyakit Alzheimer adalah hasil dari mutasi yang teridentifikasi," kata Liliya Vugmeyster, PhD, profesor di departemen kimia, College of Liberal Arts & Sciences, di CU Denver. "Tapi 90 persen kasus Alzheimer tidak dijelaskan oleh mutasi ini, itulah sebabnya kita perlu memahami dasar molekuler penyakit ini."

Penyakit Alzheimer dimulai beberapa dekade sebelum timbulnya gejala. Ini dimulai hari mikroskopis, fragmen protein beracun yang disebut beta amiloid. Rumpun-rumpun itu membentuk rantai yang disebut fibril, yang bersatu menjadi lembaran lengket dan berlipat yang dibangun di atas sel-sel otak seperti plak.

Ketika terakumulasi, plak mengganggu membran sel dan komunikasi antara sel-sel otak, menyebabkan sel-sel tersebut mati.

Dalam studi kolaboratif ini dengan Wei Qiang, asisten profesor kimia biofisik di Universitas Binghamton, para peneliti menargetkan struktur dan dinamika agresif, "seeding-rawan" Ser-8-phosphorylated 40-residu A? (pS8-A? 40) fibril.

Mereka menemukan bahwa walaupun ada dalam jumlah yang lebih kecil, pS8-A? 40 bertindak sebagai alpha dalam polimorfisme struktur. Itu juga memiliki tingkat toksisitas seluler yang lebih tinggi dibandingkan dengan fibril lainnya. Dalam mengamati struktur molekuler, para peneliti menemukan bahwa N-terminus, titik pembentukan protein, memainkan peran penting dalam memanipulasi struktur fibril dan proses agregasi.

Vugmeyster, bersama dengan siswa Dan Fai Au, M.S., dan Dmitry Ostrovsky, instruktur dalam ilmu matematika dan statistik, mempelajari fleksibilitas dari fibril. Dalam penelitian sebelumnya, Vugmeyster menemukan bahwa fleksibilitas dapat menjadi bagian dari mekanisme kontrol untuk akumulasi plak.

"Fibril sangat tahan terhadap pengobatan yang mencegah agregasi," kata Vugmeyster, "apa pun yang Anda lakukan pada tabung reaksi, mereka menyesuaikan, menemukan cara untuk masuk ke keadaan beracun."

Vugmeyster mengatakan memetakan struktur pS8-A? 40 hanyalah potongan pertama dari teka-teki yang lebih besar. Kelompok Qiang di Binghampton dan timnya berencana melakukan hal yang sama untuk beberapa modifikasi protein penting, dengan fokus pada struktur statis, dinamika, dan stabilitas masing-masing. Akhirnya, katanya, informasi ini suatu hari nanti mungkin mengarah pada gagasan bagaimana memunculkan obat yang dapat memutus lingkaran setan degenerasi sel.

Sumber:
  1. Communications Chemistry, 2019; 2 (1) DOI: 10.1038/s42004-019-0172-x
  2. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2019; 201818530 DOI: 10.1073/pnas.1818530116

Penyakit Degeneratif


5 Jul 2019 Gakken Editorial