21 Oct 2019 Gakken Editorial

Osteoporosis: Mitokondria dan Panduan Perawatan Baru

Osteoporosis adalah penyakit yang menyebabkan patah tulang, secara sederhana terjadi karena berkurangnya massa dan kualitas tulang. Penuaan adalah salah satu penyebab utamanya, dan diperkirakan sekitar 200 juta orang terkena dampaknya di seluruh dunia.

Tulang adalah jaringan hidup yang berulang kali dipecah (resorpsi tulang) dan dibuat kembali (pembentukan tulang) sedikit demi sedikit setiap hari. Jika keseimbangan ini runtuh dan resorpsi tulang melebihi pembentukan tulang, kepadatan tulang menurun dan dapat menyebabkan osteoporosis.

Beberapa obat tersedia untuk mengobati penyakit ini, tetapi jumlah obat yang mempromosikan pembentukan tulang jauh lebih sedikit dibandingkan dengan yang menekan resorpsi tulang. Pengembangan agen terapi yang meregenerasi tulang sangat dibutuhkan.

Sirtuins adalah enzim yang berperan penting dalam mengendalikan penuaan, respons stres, berbagai area metabolisme, dan beberapa fungsi tubuh lainnya. Pada mamalia, ada tujuh jenis sirtuin, SIRT1 hingga SIRT7. Meskipun SIRT7 telah dilaporkan terlibat dalam kanker dan metabolisme lipid, perannya dalam jaringan tulang dan penuaan tulang masih belum diketahui.

Sebuah kelompok penelitian yang dipimpin oleh para ilmuwan Universitas Kumamoto telah menemukan bahwa gen SIRT7 penting untuk pembentukan tulang. Mereka pun telah berhasil menemukan mekanisme baru untuk mengaktifkan fungsi gen yang penting untuk pembentukan tulang.

Para peneliti berharap bahwa 'jalur osteoblastogenesis yang diatur oleh SIRT7' akan menjadi target obat terapeutik baru untuk mengobati penurunan osteogenesis dan osteoporosis.

Percobaan tersebut menunjukkan bahwa tikus yang kekurangan gen SIRT7 telah mengurangi massa tulang. Analisis morfometri tulang menunjukkan bahwa pembentukan tulang dan jumlah osteoblas (sel pembangun tulang) telah berkurang. Selain itu, para peneliti memperoleh hasil yang sama menggunakan SIRT7 defisiensi osteoblas spesifik tikus, dengan demikian menunjukkan bahwa SIRT7 (khusus osteoblas) penting untuk pembentukan tulang.

Kurangnya pembentukan tulang adalah umum pada orang-orang dengan osteoporosis, dan mekanisme untuk pengurangan ini tidak diketahui. Untuk memperjelas mekanismenya, para peneliti membandingkan ekspresi sirtuin (SIRT1, 6, dan 7) dalam jaringan kerangka tikus muda dan tua, dan menemukan bahwa SIRT7 menurun dengan bertambahnya usia. Mereka kemudian mempertimbangkan bahwa penurunan SIRT7 pada spesimen yang lebih tua dapat dikaitkan dengan penurunan osteogenesis, dan juga mungkin menjadi penyebab osteoporosis.

Ketika para peneliti membiakkan osteoblas (in vitro) dengan penurunan ekspresi SIRT7 dalam percobaan berikutnya, pembentukan massa seperti tulang (nodul yang terkalsifikasi) sangat ditekan dibandingkan dengan biakan osteoblas normal. Selain itu, ekspresi gen yang menunjukkan diferensiasi osteoblas juga menurun, sehingga mengungkapkan bahwa SIRT7 mengontrol diferensiasi osteoblas.

Untuk mengklarifikasi mekanisme dimana osteoblas SIRT7 secara positif mengatur diferensiasi osteoblas, para peneliti menyelidiki aktivitas transkripsi faktor pengatur ekspresi gen yang penting untuk diferensiasi osteoblas. Mereka menemukan bahwa aktivitas transkripsi SP7 (juga dikenal sebagai Osterix), sebuah protein yang diketahui menginduksi diferensiasi pra-osteoblas menjadi osteoblas dewasa dan osteosit, secara nyata menurun pada osteoblas yang tidak memiliki gen SIRT7.

Mereka juga menyadari bahwa untuk mendapatkan aktivasi transkripsi tinggi SP7/Osterix, penting bagi SIRT7 untuk mendeasilasi residu lisin ke-368 dari protein SP7/Osterix. Dengan kata lain, SIRT7 meningkatkan aktivitas transkripsi SP7/Osterix dengan memodifikasinya secara kimiawi (mendeasilisasi residu lisin ke-368).

Selain itu, para peneliti mampu memulihkan fungsi osteoblas dalam pembentukan nodul terkalsifikasi dengan memperkenalkan SP7/Osterix mutan, yang mendeasilasi lisin ke-368 dari SP7/Osterix, ke dalam osteoblas yang telah mengurangi ekspresi SIRT7.

Kelompok penelitian ini yakin bahwa hasil mereka menunjukkan mekanisme baru untuk SIRT7 sebagai enzim deacylating penting untuk aktivasi transkripsi dari regulator ekspresi gen SP7/Osterix dan sangat penting untuk diferensiasi osteoblas.

Ketika SIRT7 tidak bekerja secara memadai, seperti yang terjadi oleh penuaan, osteoblas mengalami kesulitan memproduksi tulang karena aktivitas transkripsi SP7 /Osterix yang rendah, yang diduga menyebabkan penurunan osteogenesis yang terkait dengan osteoporosis. (Image: Dr. Tatsuya Yoshizawa).

 

"Dalam situasi di mana SIRT7 tidak berfungsi secara memadai, seperti pada orang yang lebih tua, pembentukan osteoblas terganggu karena rendahnya aktivitas transkripsi SP7/Osterix. Kami percaya bahwa penurunan osteogenesis ini terkait dengan osteoporosis," kata pemimpin studi Dr. Tatsuya Yoshizawa dari Universitas Kumamoto.

"Hasil kami menunjukkan bahwa jalur pengaturan SIRT7 - SP7/Osterix adalah target yang menjanjikan bagi agen terapi baru untuk mengobati penurunan osteogenesis dan osteoporosis."

Pedoman Baru Perawatan Osteoporosis

American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) telah mengeluarkan rekomendasi klinis untuk pencegahan optimal fraktur sekunder di antara orang berusia 65 tahun ke atas dengan patah tulang pinggul atau tulang belakang--komplikasi paling serius yang terkait dengan osteoporosis.

Patah tulang mampu menimbulkan ancaman kesehatan yang serius bagi orang dewasa yang lebih tua. Meskipun terdapat kemajuan yang luar biasa dalam pengobatan, patah tulang terkait osteoporosis masih belum jelas, sebagian karena informasi yang keliru tentang pendekatan yang direkomendasikan untuk perawatan pasien dan perbedaan di antara pedoman pengobatan.

Untuk membantu mengatasi masalah ini dan meningkatkan hasil pasien, ASBMR melibatkan  Center for Medical Technology Policy  (CMTP) untuk membantu mengembangkan konsensus mengenai beberapa aspek pengobatan osteoporosis dengan tujuan mempromosikan pengobatan yang lebih efektif untuk pasien dengan osteoporosis serta pencegahan fraktur sekunder pada pasien yang sudah menderita patah tulang.

Berdasarkan tinjauan pedoman klinis dan literatur medis yang ada, CMTP mengembangkan serangkaian rekomendasi awal, yang ditinjau dan diedit secara berurutan oleh ketua bersama koalisi dan ASBMR, komite pengarah koalisi, dan koalisi penuh. Siklus diulangi hingga konsensus tercapai.

Koalisi mengembangkan 13 rekomendasi yang sangat didukung oleh literatur empiris dan merekomendasikan peningkatan komunikasi dengan pasien mengenai risiko fraktur, mortalitas dan morbiditas, serta pengurangan risiko fraktur.

"Nilai dari upaya pencegahan fraktur sekunder kami adalah bahwa itu akan digunakan untuk memulai rencana untuk meningkatkan praktik saat ini yang tidak merawat banyak pasien yang mengalami patah tulang pinggul atau tulang belakang," kata Dr. Kiel.

"Kami sedang mengejar banyak kegiatan seperti meningkatkan kesadaran, mendidik dokter dalam praktik, membuat daftar patah tulang nasional, dan bertemu dengan CMS untuk mengatur penggantian biaya dan kualitas perawatan terkait perawatan untuk merawat orang dewasa yang telah mengalami patah tulang."

Tips Kesehatan Penyakit Degeneratif


21 Oct 2019 Gakken Editorial