2 Oct 2018 Gakken Editorial

Molekul Baru untuk Mengobati Parkinson

Satu persen dari populasi dunia yang berusia 60 tahun atau lebih, mengidap gejala parkinson. Fakta yang membuat Parkinson sebagai kondisi neurodegeneratif kedua yang paling banyak didiagnosis di dunia. Di sela kenyataan tersebut, kabar baik menghampiri. Para peneliti menemukan obat baru untuk mengobati penyakit Parkinson psychosis (PDP).  Penyakit Parkinson (PD) adalah gangguan degeneratif neuro-kompleks. Gejala umumnya berkembang perlahan selama bertahun-tahun, biasanya mempengaruhi gerakan dan keseimbangan. Namun, disfungsi kognitif, seperti PDP, sering muncul pada tahap akhir penyakit dan merupakan penyumbang utama pasien yang dirawat di panti jompo.

Beberapa tahun terakhir, pengobatan parkinson ramai diulas dan dikaji berbagai ahli. Semua bermula saat para ilmuwan di UC San Diego School of Medicine melakukan penelitian retrospektif terhadap pasien yang memenuhi syarat dan menyimpulkan bahwa obat baru yang bernama pimavanserin (dipasarkan sebagai Nuplazid), tidak menimbulkan risiko kematian yang lebih signifikan secara statistik.

Mereka menggunakan catatan medis anonim pasien yang didiagnosis dengan penyakit Parkinson, para peneliti tersebut memilih 676 kasus yang memenuhi kriteria penelitian memiliki diagnosis Parkinson dan diberi resep pimavanserin, quetiapine (obat antipsikotik yang dipasarkan sebagai Seroquel) atau keduanya. Sebagai obat pertama yang disetujui untuk mengobati halusinasi dan delusi yang terkait dengan parkinson, Nuplazid segera populer. Namun, kekhawatiran yang berkepanjangan tentang uji klinis sangat terbatas. Hal tersebut diperburuk oleh laporan peningkatan efek samping pada pasien yang menggunakan pimavanserin, "termasuk kematian, insiden yang mengancam jiwa, jatuh, insomnia, mual, dan kelelahan."

Brief in Brief, jurnal yang diterbitkan 7 Juni, menceritakan kontroversi mengenai Nuplazid, obat pertama yang disetujui oleh Food and Drug Administration AS untuk mengobati psikosis Parkinson, atau halusinasi terkait penyakit dan delusi, pada tahun 2016. Nuplazid bekerja secara berbeda dari obat anti-psikotik lainnya karena tidak menghalangi dopamin—neurotransmitter otak yang penting untuk gerakan dan motivasi, dan target perawatan untuk kesulitan pergerakan Parkinson—berfokus pada subfamili reseptor serotonin (5 HT2A) yang penting untuk kognisi, memori, dan kemampuan untuk belajar.

Para peneliti memang mencatat peningkatan risiko mortalitas—74 persen—pada kelompok quetiapine-only dibandingkan dengan individu, bukan pada obat-obat ini dan kecenderungan terhadap peningkatan risiko pada kelompok terapi kombinasi. "Ini masuk akal untuk mengasumsikan bahwa individu yang membutuhkan obat-obatan ini memiliki keparahan penyakit yang lebih besar dan berada pada risiko yang lebih tinggi dari komplikasi dan kematian," kata penulis yang sesuai studi, Fatta B. Nahab.

"Temuan kami memberikan laporan perbandingan terbesar risiko kematian di Parkinson's disease psychosis (PDP) hingga saat ini," kata Nahab, "tetapi ada keterbatasan dalam penelitian kami, berdasarkan desain dan sifatnya, kami tidak menemukan kekhawatiran baru atau tidak terduga tentang penggunaan pimavanserin di pengobatan PDP, yang dapat memberikan beberapa jaminan untuk dokter, pasien, dan keluarga. Tetapi lebih banyak pekerjaan diperlukan untuk mengevaluasi faktor seperti tingkat keparahan penyakit dan penyebab kematian untuk meningkatkan pemahaman kita tentang potensi risiko mengobati PDP. "

Molekul SynuClean-D

Perbincangan mengenai Nuplazid kini mereda setelah hadirnya hasil penelitian baru. Tim peneliti dari Universitat Autònoma de Barcelona di Spanyol telah mengidentifikasi molekul khusus yang tidak hanya memblokir neurodegenerasi, tetapi juga dapat membalikkannya. Makalah studi yang muncul dalam PNAS menguraikan metode yang digunakan para peneliti untuk menemukan molekul ini—bernama SynuClean-D—dan mulai menguji keefektifan dan keamanannya.

Meskipun penyebab parkinson belum betul-betul jelas, perkembangannya selalu dikaitkan dengan mekanisme toksik tertentu yang menjadi mapan di otak. Salah satu mekanisme utama adalah pembentukan agregat yang dikenal sebagai Lewy Bodies yang mengganggu aktivitas normal sel-sel saraf. Para peneliti memindai lebih dari 14.000 molekul, mencari fitur spesifik: molekul yang akan mampu menghentikan alpha-synuclein dari menempel bersama menjadi agregat. Dengan menggunakan metode baru untuk skrining molekul dan menganalisis sifat mereka, para ilmuwan akhirnya mengidentifikasi SynuClean-D yang bertindak sebagai inhibitor agregasi. Agregat tersebut terbuat dari protein yang disebut "alpha-synuclein." Meskipun para peneliti tahu bahwa alpha-synuclein memainkan peran penting dalam Parkinson, serta dalam berbagai bentuk demensia, masih belum jelas bagaimana ia diproduksi dalam tubuh dan peran apa yang dimainkannya di otak yang sehat.

Satu hal yang pasti, memberi tindakan pada alpha-synuclein dapat menghentikan kemunduran fungsi motorik yang terjadi di Parkinson.

Dalam langkah selanjutnya, mereka juga menguji molekul in vitro, untuk melihat apakah itu akan efektif dan aman untuk digunakan dalam kultur sel saraf manusia. Setelah langkah ini dihapus, tim memutuskan untuk juga menguji SynuClean-D in vivo—dalam cacing elegans Caenorhabditis yang sering digunakan dalam penelitian Parkinson. C.elegans adalah model yang baik untuk Parkinson karena mengekspresikan alpha-synuclein di otot atau sel-sel saraf tertentu—yaitu neuron dopaminergik yang mensintesis neurotransmitter dopamine kunci.

Jenis-jenis neuron tersebut juga terlibat dalam pengiriman pesan yang mengatur mobilitas, sehingga ketika aktivitas mereka dihambat oleh agregat alpha-synuclein, kemampuan individu untuk bergerak juga terganggu. Para ilmuwan menggunakan dua model C. elegans penyakit Parkinson dalam penelitian ini. Setelah memberikan SynuClean-D pada cacing-cacing dalam makanan, para peneliti menemukan bahwa ia menghalangi alpha-synuclein untuk saling menempel, melindungi hewan-hewan tersebut dari degenerasi saraf, dan meningkatkan mobilitas mereka.

Di masa depan, para peneliti berharap bahwa temuan mereka saat ini akan memungkinkan pengembangan perawatan yang lebih ditargetkan untuk kondisi neurodegeneratif. "Semuanya menunjukkan bahwa molekul yang kami identifikasi, SynuClean-D, dapat memberikan aplikasi terapeutik untuk pengobatan penyakit neurodegeneratif seperti Parkinson di masa depan," kata koordinator studi, Salvador Ventura.

Sumber: http://www.pnas.org/content/early/2018/09/18/1804198115 

Berita Penyakit Degeneratif Riset dan Terobosan Neurobiologi


2 Oct 2018 Gakken Editorial