6 Dec 2018 Gakken Editorial

Mekanisme Selular untuk Hepatitis Berhasil Diidentifikasi

Para ilmuwan medis KAIST mengidentifikasi mekanisme seluler yang menyebabkan perubahan inflamasi pada sel T regulator yang dapat menyebabkan virus hepatitis akut. Penelitian tentang mekanisme ini akan membantu lebih memahami sifat berbagai penyakit inflamasi dan mengarah pada pengembangan perawatan klinis yang relevan.

Diketahui bahwa sel-sel kekebalan yang diaktifkan dari pasien dengan virus hepatitis mampu menghancurkan hepatosit, tetapi mekanisme pengaturannya belum dijelaskan lebih jauh.

Hepatitis kronis sendiri dapat diakibatkan oleh infeksi yang persisten virus hepatotropik (HBV dan HCV), respons autoimun ke liver (hepatitis autoimun), atau penggunaan narkoba. Sementara, Hepatitis yang diinduksi obat, umumnya dapat diatasi dengan penghentian penggunaan obat tersebut. Autoimun dan virus hepatitis bisa menjangkiti manusia seumur hidup dan dapat menyebabkan fibrosis, sirosis, dan hepatoseluler karsinoma (HCC).

Meskipun penyakit liver yang autoimun dan infeksi virus kronis tampak bertolak belakang, namun kedua penyakit tersebut adalah hasil dari sitotoksik sistem kekebalan. Oleh karena itu, kedua kondisi  tersebut dihasilkan dari ketidakmampuan untuk mengatur dengan benar respon imun terhadap sel-sel pada liver.

Atas dasar itulah, respon imun yang terlalu toleran dapat menyebabkan virus hepatitis kronis menjadi over-reaktif dan respon kekebalan yang tak terkendali, dapat menyebabkan autoimun hepatitis. Dengan demikian, sungguh satu kejutan kecil, T regulator akan terlibat dalam patogenesis kedua penyakit tersebut.

Sel T regulator juga menghambat aktivasi sel-sel kekebalan lain, dan dengan demikian, penting untuk homeostasis dari sistem kekebalan tubuh. Namun, penelitian terbaru secara kontradiktif menunjukkan bahwa fungsi penghambatan kekebalan dari pengaturan sel T melemah dalam kondisi peradangan dan sel-sel mensekresikan sitokin inflamasi sebagai respons. Sementara itu, fenomena seperti itu tidak diamati pada virus hepatitis baik itu tipe A, B, maupun C.

Tim peneliti kemudian berfokus terhadap perubahan sel T regulator pada pasien dengan virus hepatitis dan menemukan bahwa sel T regulator mengalami perubahan inflamasi untuk mensekresikan sitokin inflamasi (protein yang disekresikan oleh sel kekebalan) yang disebut TNF. Mereka juga membuktikan sel T regulator yang mengeluarkan TNF berkontribusi pada perkembangan virus hepatitis.

Tim peneliti menganalisis sampel darah yang dikumpulkan dari 63 pasien dengan AHA serta 19 donor sehat di Korea Selatan. Jaringan hati lalu dikumpulkan dari pasien dengan AHA fulminan selama transplantasi hati. Sel-sel mononuklear darah perifer diisolasi dari seluruh darah dan limfosit diisolasi dari jaringan hati dan dianalisis dengan aliran cytometry. Produksi sitokin dari sel T regulator (CD4 + CD25 + Foxp3 +) diukur dengan tingkat imunofluoresensi setelah stimulasi dengan anti-CD3 dan anti-CD28. Stabilitas epigenetik sel T regulator ditentukan berdasarkan pola metilasi DNA. Fenotip sel T regulator dianalisis dengan aliran cytometry dan inhibitor ROR, ML-209, digunakan untuk menghambat produksi TNF. Uji supresi sel T regulator dilakukan dengan ko-kultur sel mononuklear darah perifer yang habis dan sel T regulator yang terisolasi.

Dari metode tersebut, ditemukan bahwa sel T regulator dari pasien dengan AHA telah berubah fungsi dibandingkan dengan sel T regulator dari individu yang sehat. Sel T regulator dari pasien dengan AHA menghasilkan kadar TNF yang lebih tinggi, mendapatkan fitur sel T-helper 17, dan telah mengurangi aktivitas supresif. Kehadiran sel-sel tersebut kemudian dikaitkan dengan kerusakan liver yang parah pada pasien dengan AHA.

1-s2.0-S0016508517366854-fx1_lrg-1024x414.jpg

Melalui penelitian ini, tim peneliti mengidentifikasi mekanisme molekuler untuk perubahan dalam sel T regulator dan mengidentifikasi faktor transkripsi yang mengatur proses. Selain itu, tim peneliti juga menemukan perubahan serupa pada pasien hepatitis B dan C.

Tim penelitian imunologi KAIST yang dipimpin oleh Profesor Eui-Cheol Shin dan Min Kyung Jung di Sekolah Pascasarjana Ilmu & Teknik Medis melakukan penelitian translasi ini dengan tim dari Chungnam National University dan Yonsei University untuk mengidentifikasi mekanisme pada manusia, daripada menggunakan model hewan . Penelitian itu dijelaskan dalam Gastroenterologi Desember lalu.

"Ini adalah penelitian pertama pada sel T regulator yang berkontribusi terhadap kerusakan hepatosit pada virus hepatitis. Ini penting untuk mengidentifikasi sel dan molekul yang dapat digunakan sebagai target pengobatan yang efektif untuk virus hepatitis di masa depan,” ungkap Profesor Eui-Cheol Shin.

 

Sumber: Science Direct 

Penyakit Berita Riset dan Terobosan


6 Dec 2018 Gakken Editorial