14 May 2019 Gakken Editorial

Kombinasi Dua Obat Baru untuk Melanoma

Kelas obat kanker yang disebut inhibitor protein kinase menjadi salah satu perawatan paling efektif untuk melanoma. Namun, dalam banyak kasus, tumor akhirnya menjadi kebal terhadap obat dan menyebabkan kekambuhan pada pasien.

Sebuah studi baru dari MIT menunjukkan bahwa menggabungkan inhibitor kinase dengan obat eksperimental yang dikenal sebagai ribonucleases dapat memberi hasil yang lebih baik. Dalam tes dengan sel kanker manusia, para peneliti menemukan bahwa kedua obat yang diberikan bersama-sama, membunuh sel jauh lebih efektif dibandingkan jika hanya salah satunya. Kombinasi ini juga dapat membantu mencegah tumor mengembangkan resistensi obat, kata Ronald Raines, Profesor Kimia Firmenich di MIT.

"Kami menemukan bahwa obat ribonuklease ini dapat dipasangkan dengan agen kemoterapi kanker lainnya, dan tidak hanya itu, pasangan ini masuk akal secara logis dalam hal biokimia yang mendasarinya," kata Raines.

Tautan tidak Terduga

Ribonucleases adalah enzim yang diproduksi oleh semua sel manusia yang memecah molekul RNA: mendegradasi RNA seluler yang tidak lagi dibutuhkan dan bertahan melawan RNA virus. Karena kemampuan ribonucleases untuk membunuh sel dengan merusak RNA, Raines dan tim pun bekerja mengembangkan enzim ini sebagai obat kanker dan telah melakukannya selama sekitar dua dekade.

Uji laboratorium mereka juga telah mempelajari protein yang telah berevolusi untuk membantu sel-sel bertahan melawan ribonucleases yang bisa sangat merusak jika tidak diperiksa. Protein ini, yang disebut ribonuclease inhibitor, berikatan dengan ribonucleas dengan waktu paruh setidaknya tiga bulan--interaksi pengikatan protein alami terkuat yang pernah tercatat.

"Itu berarti bahwa jika ribonuklease menyerang sel, ada sistem pertahanan yang meragukan," kata Raines.

Untuk membuat obat ribonuklease untuk pengujian, para peneliti memodifikasinya sehingga inhibitor ribonuklease tidak mengikat erat--waktu paruh untuk interaksi hanya beberapa detik. Salah satu versi dari obat ini sekarang dalam uji klinis fase 1, di mana ia telah menstabilkan penyakit pada sekitar 20 persen pasien.

Dalam studi baru, para peneliti menemukan hubungan tak terduga antara ribonuklease dan enzim yang disebut protein kinase (target protein kinase inhibitor), yang membuat mereka menemukan bahwa kedua obat dapat membunuh sel kanker jauh lebih baik ketika digunakan bersama daripada yang dapat digunakan sendiri.

Penemuan itu muncul ketika Hoang memutuskan untuk mencoba memproduksi protein penghambat ribonuklease dalam sel manusia daripada di E. coli, yang biasanya digunakan laboratorium Raines untuk menghasilkan protein. Dia menemukan bahwa versi yang diproduksi oleh sel manusia, meskipun identik dalam urutan asam amino dengan protein yang diproduksi oleh bakteri, terikat pada ribonuklease 100 kali lebih kuat. Ini meningkatkan paruh interaksi dari bulan ke dekade - kekuatan pengikat protein yang sebelumnya tidak pernah terdengar.

Para peneliti berhipotesis bahwa sel-sel manusia entah bagaimana memodifikasi inhibitor dengan cara yang membuatnya mengikat lebih erat. Studi mereka mengungkapkan bahwa, memang, penghambat yang diproduksi oleh sel manusia memiliki kelompok fosfat ditambahkan ke dalamnya. "Fosforilasi" ini membuat inhibitor mengikat lebih kuat dari yang diduga sebelumnya.

Para peneliti juga menemukan bahwa fosforilasi sedang dilakukan oleh protein kinase yang merupakan bagian dari jalur pensinyalan sel yang disebut ERK. Jalur ini, yang mengontrol bagaimana sel merespons faktor pertumbuhan, seringkali terlalu aktif dalam sel kanker. Protein inhibitor trametinib dan dabrafenib yang digunakan untuk mengobati melanoma, dapat mematikan jalur ERK.

"Ini adalah persimpangan kebetulan dari dua strategi yang berbeda, karena kami beralasan bahwa jika kita dapat menggunakan obat ini untuk mencegah fosforilasi inhibitor ribonuklease, maka kita dapat membuat ribonucleases lebih kuat dalam membunuh sel kanker," kata Raines.

Melawan Resistensi

Tes sel melanoma manusia mendukung gagasan ini. Kombinasi dari penghambat kinase plus ribonuklease jauh lebih mematikan bagi sel kanker, dan obat itu efektif pada konsentrasi yang lebih rendah. Inhibitor kinase mencegah inhibitor ribonuklease dari menjadi terfosforilasi, membuatnya lebih lemah dan memungkinkan ribonuklease lebih bebas untuk melakukan fungsinya dan menghancurkan RNA.

Jika hal yang sama berlaku pada pasien manusia, pendekatan ini dapat menyebabkan berkurangnya efek samping dan kemungkinan sel tumor yang lebih rendah menjadi resistan terhadap obat, kata Raines. Para peneliti sekarang berharap untuk menguji kombinasi obat ini pada tikus, sebagai langkah menuju pengujian kombinasi dalam uji klinis.

"Kami berharap bahwa ini dapat mengeksplorasi hubungan dengan beberapa dari banyak perusahaan farmasi yang mengembangkan ERK pathway inhibitor, untuk bekerja sama dan menggunakan obat ribonuklease kami dalam konser dengan inhibitor kinase," kata Raines.

Para peneliti juga merekayasa tikus-tikus yang tidak menghasilkan ribonucleases. Mereka berencana menggunakannya untuk mempelajari lebih lanjut fungsi biologis dari enzim-enzim ini.

Sumber: Molecular Cancer Therapeutics, 2018; 17 (12): 2622 DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-18-0724

Tumor dan Keganasan Riset dan Terobosan


14 May 2019 Gakken Editorial