2 Oct 2019 Gakken Editorial

Jalur Resisten Kanker Paru Kini Ditemukan

Prinsip utama kemoterapi bekerja adalah dengan mendorong sel kanker untuk bunuh diri. Namun, beberapa sel tersebut mampu menghindari ‘hasutan’ kemoterapi. Kini, para ilmuwan telah menemukan jalur berjalan sel kanker paru yang paling umum untuk menghindari dorongan tersebut.

Para ilmuwan di Medical College of Georgia dan Georgia Cancer Center di Augusta University telah menemukan langkah pertama sel-sel kanker paru-paru yang mengekspresikan tingkat tinggi molekul TIMP-1.

TIMP-1 kemudian muncul ekspresi modulator sistem kekebalan tubuh IL-6, yang sudah dikaitkan dengan resistensi terhadap kemoterapi kanker. Telah lama dianggap sebagai penghambat tumor tetapi pada tingkat tinggi sudah dikaitkan dengan prognosis yang buruk untuk pasien.

Tingkat keduanya meningkat lebih jauh dalam menghadapi pengobatan kemoterapi yang selama ini andalan untuk pengobatan kanker paru-paru sel non-kecil.

Resistensi kemoterapi adalah masalah besar pada tipe kanker paru-paru ini, terutama ketika kanker kambuh pada saat itu juga lebih agresif, kata Dr. Mumtaz Rojiani, ahli biologi kanker.

Untuk melihat bagaimana kontribusi TIMP-1, Rojiani dan rekan-rekannya pertama kali mengeksplorasi apakah TIMP-1 mengaktifkan kemampuan luar biasa sel-sel kanker untuk mengeluarkan obat kemoterapi. Sementara mereka tidak melihat bukti fenomena itu dalam studi mereka di sel-sel kanker paru-paru manusia, mereka memang melihat peningkatan tingkat IL-6.

IL-6 adalah protein berlapis gula yang dapat mengubah peradangan naik dan turun dan sebenarnya telah terbukti mengatur TIMP-1 (bukan sebaliknya) di beberapa kanker.

Tetapi pada kanker paru-paru, setidaknya, para ilmuwan melihat TIMP-1 memimpin dalam menghindari bunuh diri sel, sebuah proses alami yang harus terjadi ketika sel-sel menjadi tidak berfungsi.

"Setidaknya pada kanker paru-paru, kami menunjukkan bahwa TIMP-1 yang mengendalikan IL-6," kata Mumtaz Rojiani.

"Kami telah menunjukkan untuk pertama kalinya bahwa jika TIMP-1 naik, IL-6 naik dan jika TIMP-1 turun, IL-6 menurun," kata Dr. Amyn Rojiani, ketua Departemen Patologi MCG dan rekan penulis studi.

Pekerjaan mereka menunjukkan tingkat duo destruktif ini mungkin menjadi indikator yang lebih berharga dari prognosis pasien serta target baru yang penting untuk memperbaikinya.

Dalam studi tersebut, mereka mengamati sel kanker paru-paru non-sel kecil manusia dan sel yang sama dengan TIMP-1 tersingkir, kemudian menggunakan dua agen kemoterapi garis depan, gemcitabine dan cisplatin, dan menemukan produksi IL-6 turun lalu sel pun mati dalam menanggapi obat dalam sel dengan TIMP-1 yang hilang, kata Mumtaz Rojiani.

"Kami memberikan dua obat kemoterapi dan ketika kami melihat efek dari obat-obat itu, kami menemukan bahwa TIMP-1 memengaruhi apoptosis dalam garis sel dan ketika kami merobohkannya, kami menemukan lebih banyak apoptosis bahkan di hadapan obat-obatan ini," kata Mumtaz Rojiani, "jadi kita tahu TIMP-1 mempengaruhi apoptosis."

Ketika mereka menambahkan TIMP-1, mereka melihat IL-6 naik kembali dan kelangsungan hidup sel meningkat, katanya. Faktanya, ketika mereka memberikan lebih banyak IL-6, kematian sel juga berkurang, namun hanya menambahkan TIMP-1 juga meningkatkan IL-6 dan menggunakan antibodi untuk menetralkan hanya TIMP-1 juga mengurangi kadar IL-6.

Ketika mereka melihat lagi sel-sel kanker yang selamat, mereka bahkan lebih kebal terhadap pengobatan dari sel-sel mereka berasal dan memiliki tingkat TIMP-1 dan IL-6 yang lebih tinggi, kata Mumtaz Rojiani.

"Anda mengembangkan klon yang resisten terhadap kemo yang memiliki kadar lebih tinggi dari sel kanker asli," kata Amyn Rojiani.

Untuk memastikan IL-6 berfungsi pada level yang lebih tinggi ini, mereka melihat ke hilir pada jalur pensinyalan IL-6, yang mencakup STAT3, pengatur aktivitas gen. STAT3 diketahui terlibat dalam mengendalikan pertumbuhan dan pembelahan sel, pergerakan, dan apoptosis. Dengan tingkat IL-6 yang tinggi, mereka menyaksikan STAT3 pindah ke inti sel.

Untuk melihat apakah sinergi pemicu tumor yang mereka identifikasi dalam garis sel kanker paru-paru manusia juga terjadi pada pasien, para peneliti beralih ke basis data Cancer Genome Atlas, yang disusun oleh National Cancer Institute yang mencakup sampel dan pengurutan genom penuh dari pasien dengan variasi hasil yang sangat besar, termasuk resistensi kemoterapi dan kematian, kata Dr Wei Xiao, sesama postdoctoral MCG dan penulis pertama penelitian.

Mereka menemukan bahwa pasien dengan kanker paru-paru non-sel kecil yang memiliki TIMP-1 dan IL-6 yang rendah memiliki tingkat kelangsungan hidup yang lebih tinggi dan kedua gen ini umumnya meningkat secara bersamaan, kata Xiao. Juga, hanya IL-6 yang ditinggikan tidak memengaruhi kelangsungan hidup sebanyak hanya TIMP-1 yang ditinggikan.

Tetapi, mereka menemukan kelangsungan hidup pasien jauh lebih buruk ketika keduanya meningkat daripada TIMP-1 saja. "Tanda tangan dua gen menjadi sangat penting," kata Mumtaz Rojiani.

Langkah selanjutnya termasuk memeriksa dengan tepat bagaimana STAT3 membantu mengurangi apoptosis dalam skenario ini. Mereka sudah bertanya-tanya apakah ada semacam mekanisme feedforward yang juga berarti hal lain yang aktif STAT3 adalah mengaktifkan TIMP-1 lebih.

Mereka juga ingin melihat kanker lain untuk melihat apakah rangkaian kejadian yang sama juga diatur I dan gerak, terutama pada orang-orang di mana orang lain telah melaporkan itu IL-6 mengemudi TIMP-1. Urutan pasti penting karena membantu menentukan fungsi molekul hilir, kata mereka.

Mereka adalah laporan pertama dari hubungan ini di mana TIMP-1 memengaruhi IL-6, yang mengaktifkan STAT3 dalam jenis kanker paru-paru yang paling umum ini.

Berbagai penelitian telah melaporkan bahwa TIMP-1 secara signifikan meningkat pada sel-sel kanker paru-paru dibandingkan sel-sel paru yang sehat. Mereka mendefinisikan peran peningkatan TIMP-1 dalam sel kanker yang mengembangkan resistensi terhadap kemoterapi, kata para ilmuwan.

Kanker menggunakan MMP, atau matrix metalloproteinases, dan inhibitor alami mereka TIMP-1. MMPs dikeluarkan setelah cedera untuk mendegradasi jaringan yang berdekatan seperti kolagen sehingga banyak sel dan faktor dapat bergerak untuk perbaikan. Khususnya menjelang akhir proses perbaikan, kadar TIMP-1 meningkat untuk membantu menjaga proses agar tidak lepas dari tangan dan jaringan sehat agar tidak hancur, kata Amyn Rojiani. Kanker mengambil keuntungan dari MMP untuk memastikannya dapat tumbuh di situs utamanya dan menyebar ke seluruh tubuh.

Jika kita tidak mengalami cedera atau kanker, kemungkinan kita memiliki tingkat TIMP-1 yang sangat rendah, kata para ilmuwan.

Kanker paru-paru adalah penyebab utama kematian akibat kanker pada pria dan wanita, dan tipe sel non kecil menyumbang 80-85 persen kanker paru-paru.

Sumber: Cancers, 2019; 11 (8): 1184 DOI: 10.3390/cancers11081184

Riset dan Terobosan


2 Oct 2019 Gakken Editorial