15 Nov 2019 Gakken Editorial

Imunoterapi dan Kombinasi Dua Kelas Obat untuk Kanker Paru-Paru

Para ilmuwan telah melaporkan pendekatan baru untuk mengobati kanker paru-paru dengan nanopartikel inhalasi yang dikembangkan di Wake Forest School of Medicine, bagian dari Wake Forest Baptist Health.

Dawen Zhao, MD, Ph.D., profesor teknik biomedis di Wake Forest School of Medicine, menggunakan model tikus untuk menentukan apakah tumor paru-paru metastatik merespons sistem imunoterapi-nanopartikel inhalasi yang dikombinasikan dengan terapi radiasi yang biasa digunakan untuk mengobati kanker paru-paru.

Studi ini diterbitkan dalam edisi terbaru Nature Communications.

Kanker paru-paru adalah kanker paling umum kedua dan penyebab utama kematian akibat kanker di antara pria dan wanita. Lebih banyak orang meninggal karena kanker paru-paru daripada kanker usus besar, payudara, dan prostat. Meskipun imunoterapi menjanjikan, namun saat ini masih bekerja pada kurang dari 20% pasien dengan kanker paru-paru.

Bukti klinis yang signifikan menunjukkan bahwa pada saat diagnosis, sebagian besar tumor pasien kurang disusupi oleh sel-sel kekebalan. Lingkungan kekebalan dalam tumor ini mencegah sistem kekebalan tubuh mengenali dan menghilangkan sel-sel tumor.

Mengatasi lingkungan tumor imunosupresif ini untuk menyerang kanker secara efisien saat ini merupakan bidang yang sangat diminati komunitas ilmiah, kata Zhao.

Pendekatan sebelumnya melibatkan injeksi langsung imunomodulator ke dalam tumor untuk meningkatkan respon imun mereka. Namun, pendekatan ini umumnya terbatas pada tumor permukaan dan mudah diakses, dan dapat menjadi kurang efektif jika diperlukan suntikan berulang untuk mempertahankan respon imun.

"Tujuan dari penelitian kami adalah untuk mengembangkan cara baru untuk mengubah tumor dingin menjadi panas, tumor yang responsif terhadap kekebalan," kata Zhao. "Kami ingin menjadi non-invasif tanpa suntikan jarum, dapat mengakses beberapa tumor paru-paru pada suatu waktu, dan aman untuk digunakan berulang kali. Kami berharap pendekatan baru ini akan meningkatkan sistem kekebalan tubuh untuk lebih efektif memerangi kanker paru-paru. "

Sistem nanopartikel-imunoterapi yang dikembangkan Zhao dan timnya memberikan imunostimulan melalui penghirupan ke model tikus kanker paru-paru metastatik. Nanopartikel yang memuat imunostimulan yang, ketika disimpan di kantung udara paru-paru, diambil oleh satu jenis sel imun spesifik, yang disebut sel penyaji antigen (APC).

Imunostimulan, cGAMP, dalam nanopartikel kemudian dilepaskan di dalam sel, di mana stimulasi jalur imun tertentu (STING) mengaktifkan sel APC, yang merupakan langkah penting untuk menginduksi respon imun sistemik.

Tim juga menunjukkan bahwa menggabungkan inhalasi nanopartikel dengan radiasi yang diterapkan pada sebagian paru menyebabkan kemunduran tumor di kedua paru-paru dan kelangsungan hidup tikus yang berkepanjangan. Selain itu, tim melaporkan bahwa itu sepenuhnya menghilangkan tumor paru-paru di beberapa tikus.

Melalui studi mekanistik, tim kemudian mengkonfirmasi bahwa sistem inhalasi mengubah tumor yang awalnya dingin di kedua paru-paru menjadi tumor panas yang menguntungkan untuk kekebalan anti kanker yang kuat.

Imunoterapi inhalasi Zhao menghadirkan beberapa keuntungan utama dari metode sebelumnya, terutama kemampuan untuk mengakses tumor paru yang dalam karena aerosol pembawa nanopartikulat dirancang untuk menjangkau semua bagian paru-paru, dan kelayakan perawatan berulang dengan menggunakan aerosol yang tidak menyebabkan iritasi.

Perawatan itu terbukti dapat ditoleransi dengan baik dan aman tanpa menyebabkan gangguan terkait kekebalan yang merugikan pada tikus.

Para peneliti dari Wake Forest School of Medicine telah mengajukan aplikasi paten sementara untuk sistem imunoterapi nanopartikel yang dapat dihirup.

Kombinasi Dua Kelas Obat

Menggabungkan kelas obat baru dengan dua senyawa lain dapat secara signifikan mengecilkan tumor paru-paru pada tikus dan sel-sel kanker manusia, menemukan studi baru yang dipimpin oleh Francis Crick Institute dan The Institute of Cancer Research, London.

Penelitian yang dipublikasikan dalam Science Translational Medicine itu meneliti penghambat G12C KRAS. Jenis obat baru ini menargetkan mutasi spesifik pada gen KRAS yang dapat menyebabkan sel berkembang biak secara tak terkendali dan mengarah pada kanker yang tumbuh cepat.

Mutasi ini ditemukan pada 14% dari adenokarsinoma paru-paru, bentuk paling umum dari kanker paru-paru. Masih belum ada perawatan yang efektif untuk sebagian besar pasien, dan statistik mencatat lebih dari delapan di antara sepuluh pasien akan meninggal dalam lima tahun diagnosis.

Obat yang menargetkan mutasi G12C KRAS menunjukkan aktivitas anti tumor yang menjanjikan dan beberapa efek samping dalam uji klinis AS, tetapi tidak jelas berapa lama tanggapan akan berlangsung sebelum kanker menjadi resisten.

"Kemungkinan tumor akan mengembangkan resistensi terhadap obat-obatan baru, jadi kita perlu tetap selangkah lebih maju," jelas penulis senior Profesor Julian Downward, yang memimpin penelitian di Crick dan ICR.

"Kami menemukan kombinasi tiga obat yang secara signifikan mengecilkan tumor paru-paru pada tikus dan sel-sel kanker manusia. Tumor yang diobati dengan kombinasi menyusut dan tetap kecil, sedangkan mereka yang diobati dengan inhibitor KRAS G12C saja cenderung menyusut pada awalnya tetapi kemudian mulai tumbuh lagi setelah beberapa minggu. Hasil kami menunjukkan bahwa ada baiknya mencoba kombinasi ini dalam uji coba manusia pada tahun-tahun mendatang, untuk mencegah atau setidaknya menunda resistensi obat."

Senyawa lain dalam kombinasi tersebut memblokir jalur mTOR dan IGF1R, yang keduanya telah diuji sebelumnya pada pasien kanker. Sudah ada inhibitor mTOR berlisensi di pasar, sementara inhibitor IGF1R masih dalam tahap uji coba.

Untuk mengembangkan kombinasi ini, tim menggunakan sel-sel tumor yang berasal dari pasien dengan mutasi G12C KRAS. Mereka mengedit sel-sel ini untuk memblokir aktivitas 16.019 gen yang berbeda dan mengolahnya dengan senyawa yang diketahui rentan terhadap kanker mutan KRAS.

"Kami menemukan bahwa garis sel tanpa gen MTOR secara signifikan lebih rentan terhadap inhibitor KRAS dan IGF1R," jelas penulis pertama Dr Miriam Molina-Arcas, Ilmuwan Riset Laboratorium Senior di Crick.

"Ketika kami memblokir ketiga jalur, sel-sel kanker mutan tidak dapat bertahan hidup. Ini membuatnya menjadi jalan yang menjanjikan untuk uji coba manusia di tahun-tahun mendatang, meskipun ini masih penelitian awal. Hasil yang menjanjikan pada tikus dan sel dapat memberi tahu kami apa yang patut dicoba, tetapi tidak mungkin untuk memprediksi bagaimana pasien akan merespons sampai kita benar-benar mencobanya."

Sumber:
  1. An inhalable nanoparticulate STING agonist synergizes with radiotherapy to confer long-term control of lung metastasesNature Communications, 2019; 10 (1) DOI: 10.1038/s41467-019-13094-5
  2. Development of combination therapies to maximize the impact of KRAS-G12C inhibitors in lung cancerScience Translational Medicine, 2019 DOI: 10.1126/scitranslmed.aaw7999

Tumor dan Keganasan Pernapasan


15 Nov 2019 Gakken Editorial