31 Oct 2019 Gakken Editorial

Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) Lebih Berbahaya daripada Kanker

Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), penyakit paru yang tidak dapat disembuhkan. Mengakibatkan sesak napas, kecacatan, dan berisiko kematian tiga hingga empat tahun setelah diagnosis. Hanya 25% orang yang bertahan hidup selama lima tahun. IPF memiliki prognosis yang lebih buruk daripada kebanyakan kanker.

IPF adalah penyebab kematian oleh penyakit pernapasan terbesar keempat setelah kanker paru-paru, COPD, dan pneumonia. IPF membunuh lebih banyak orang di Inggris daripada leukemia. Umumnya, terjadi pada orang di atas 50 tahun dan lebih banyak diderita pria daripada perempuan.

Para ilmuwan percaya bahwa IPF dipicu oleh paparan asap rokok, debu, dan polusi. Refluks asam dari lambung juga berperan. Penelitian epidemiologis menunjukkan bahwa kejadian IPF meningkat pesat pada 2-3% setiap tahun.

IPF umumnya dimulai perlahan dan pasien sering menerima perawatan untuk kondisi lain, seperti infeksi dada, asma, dan gagal jantung, sebelum mereka mendapatkan diagnosis IPF. Dokter salah mendiagnosis hingga 35% dari pasien, yang menunda rujukan ke spesialis pernapasan rumah sakit.

Kurang dari 50% pasien mendapatkan diagnosis dalam waktu enam bulan dari kunjungan pertama mereka ke dokter umum dan untuk 20% pasien, dibutuhkan lebih dari dua tahun.

Meskipun IPF memiliki prognosis yang buruk, pasien tidak menerima tingkat perawatan yang sama dengan pasien kanker. Pasien kanker memiliki jalur yang jelas yang dirancang untuk memastikan diagnosis dan perawatan yang tepat waktu dan akurat. Mereka harus memulai perawatan dalam 62 hari setelah rujukan dokter umum dan diberikan akses ke perawat spesialis. Batas waktu untuk pasien IPF kurang ketat--pasien hanya harus diperiksa oleh dokter rumah sakit dalam waktu 18 minggu.

Tersedia dua obat anti-jaringan parut yang memperlambat perkembangan penyakit. Mahal dan memiliki sejumlah efek samping. National Institute of Health and Care Excellence (NICE) telah menyetujui obat anti-jaringan parut untuk digunakan dengan pasien dengan kriteria fungsi paru-paru.

Selain obat anti-jaringan parut, orang dengan IPF dapat ditawari rehabilitasi paru (yang melibatkan kelas olahraga dan edukasi), penekan batuk dan terapi oksigen untuk membantu meringankan beberapa gejala parah seperti kelelahan, batuk, dan sesak napas terkait dengan IPF.

Ketika penyakit ini mulai menyerang, pasien menjadi semakin terengah-engah. Awalnya, mereka tidak bisa menaiki tangga dan akhirnya merasa sulit berjalan di flat. Mereka menjadi tergantung pada oksigen tambahan.

Meskipun prognosisnya buruk, ada harapan yang cukup besar bagi pasien dengan IPF. Ada sejumlah obat anti-jaringan parut yang sedang dikembangkan untuk mengobati kondisi ini. Selain itu, wawasan genetik baru tentang penyakit ini telah meningkatkan prospek pengobatan presisi menggunakan perawatan bertarget yang dirancang khusus untuk pasien dengan kelainan genetik atau molekuler tertentu.

Kecerdasan buatan (AI), serta teknologi pintar lainnya, berpotensi membantu mengidentifikasi pasien lebih awal, untuk dapat memperoleh lebih banyak manfaat dari memulai terapi baru atau konvensional ini lebih cepat.

Meskipun IPF adalah penyakit mematikan dan membunuh lebih banyak orang setiap tahun, peningkatan kolaborasi antara dokter, ilmuwan, dan kelompok advokasi pasien mengarah pada peningkatan nyata dalam hasil untuk pasien dengan penyakit yang menghancurkan ini.

Pendekatan Genetika

Salah satu langh maju dari penelitian terkait IPF adalah pendekatan genetik. Para peneliti di Jepang telah mengidentifikasi mutasi genetik yang menyebabkan penyakit idiopathic pulmonary fibrosis (IPF).

Penelitian menunjukkan bahwa melindungi sel-sel ini dengan menghambat jalur kematian sel yang disebut necroptosis bisa menjadi pendekatan terapi baru untuk mengobati IPF.

Yasutomo dan rekannya mengidentifikasi dua saudara lelaki Jepang yang menyerah pada IPF pada awal usia 30-an mereka. Sekuensing DNA mengungkapkan bahwa mereka membawa mutasi (dinamai T622C) dalam kedua salinan gen yang disebut SFTPA1.

Gen tersebut mengkode protein surfaktan A1 yang disekresikan oleh sel-sel yang melapisi alveoli paru-paru--kantung udara kecil yang menjadi perantara pertukaran oksigen dan karbon dioksida. Ini biasanya membantu mencegah alveoli runtuh dan melindunginya dari infeksi bakteri. Mutasi pada gen SFTPA1 telah ditemukan pada pasien lain dengan IPF, tetapi bagaimana mutasi ini dapat menyebabkan penyakit masih belum jelas.

Para peneliti menggunakan tikus yang membawa mutasi T622C dan menemukan bahwa tikus tersebut juga mengembangkan IPF. Mirip dengan pasien IPF, kondisi hewan itu diperburuk oleh infeksi influenza A.

"Ini sangat menunjukkan bahwa mutasi yang kami identifikasi pada SFTPA1 manusia adalah penyebab IPF," kata Yasutomo.

Tim peneliti tersebut kemudian menentukan bahwa mutasi T622C pada STFPA1 menghalangi pelepasan protein dari sel-sel alveolar, menyebabkan sel-sel mati melalui proses yang dikenal sebagai nekroptosis. Bentuk kematian sel ini menginduksi tingkat peradangan yang tinggi yang kemungkinan akan meningkatkan pembentukan jaringan parut di dalam paru-paru.

Para peneliti menemukan bahwa, alih-alih dikeluarkan, bentuk mutan SFTPA1 terbentuk di dalam sel-sel alveolar dan mengaktifkan jalur stres seluler yang meningkatkan kadar protein yang mempromosikan nekroptosis. Menghalangi jalur stres ini, atau dengan cara lain mengurangi kadar protein pemicu nekroptosis ini, memperlambat perkembangan IPF pada tikus mutan SFTPA1 dan memungkinkan mereka untuk bertahan dari infeksi influenza A.

"Studi kami menunjukkan bahwa necroptosis adalah salah satu inisiator penting dari fibrosis paru dan bahwa jalur pensinyalan necroptosis dapat menjadi target potensial untuk pengobatannya," kata Yasutomo.

"Fokus saat ini untuk mengobati IPF adalah dengan memblokir aktivasi enzim kinase dalam daerah fibrotik paru-paru. Sebaliknya, menghambat nekroptosis dalam sel alveolar akan menekan kejadian sebelumnya dalam perkembangan IPF, yang akan lebih bermanfaat bagi pasien."

Sumber:
  1. British Lung Foundation. Idiopathic Pulmonary Fibrosis Statistics. https://www.blf.org.uk/support-for-you/idiopathic-pulmonary-fibrosis-ipf/statistics.
  2. Action for Pulmonary Fibrosis. 2018 Patient Survey – Giving Patients a Voice. https://www.actionpulmonaryfibrosis.org/wp-content/uploads/2019/03/APF-Report-Final-070319-crop.pdf.
  3. Action for Pulmonary Fibrosis. 2018 Patient Survey – Giving Patients a Voice. https://www.actionpulmonaryfibrosis.org/wp-content/uploads/2019/03/APF-Report-Final-070319-crop.pdf.
  4. Takezaki, A., et al. (2019) A homozygous SFTPA1 mutation drives necroptosis of type II alveolar epithelial cells in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Journal of Experimental Medicinedoi.org/10.1084/jem.20182351.

Pernapasan


31 Oct 2019 Gakken Editorial