19 Sep 2019 Gakken Editorial

Proses Resistensi Kanker Prostat terhadap Pengobatan

Pengembangan terapi anti-androgen yang efektif untuk kanker prostat adalah salah satu kemajuan ilmiah yang utama. Namun, beberapa pria yang menerima perawatan yang ditargetkan ini, lebih cenderung mengembangkan subtipe kanker prostat yang resistan terhadap pengobatan. Subtipe kanker prostat yang mematikan itu diberi nama neuroendokrin prostat cancer (NEPC). Hingga saat ini, belum ada pengobatan yang efektif untuk NEPC.

Sekarang, para ilmuwan dari Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP) telah mengidentifikasi bagaimana kanker prostat berubah menjadi NEPC agresif setelah perawatan dengan terapi anti-androgen. Temuan mereka—meliputi rewiring metabolik dan perubahan epigenetik yang mendorong peralihan--mengungkapkan bahwa obat yang disetujui FDA memiliki potensi sebagai pengobatan NEPC. Penelitian ini juga mengungkap jalan terapi baru yang dapat mencegah transformasi ini terjadi.

"Resistansi pengobatan yang didapat adalah perhatian utama bagi setiap ahli kanker. Akhirnya, seiring waktu yang cukup, pasien kanker yang menerima terapi yang ditargetkan dapat menjadi resisten terhadap pengobatan," kata Darren Sigal, MD, seorang ahli kanker di Scripps MD Anderson Cancer Center yang bekerja dengan para ilmuwan dalam penelitian ini.

"Studi ini merupakan kemajuan penting yang membantu kami memahami mengapa perawatan yang ditargetkan untuk kanker prostat dapat mendorong perkembangan tumor yang lebih agresif. Wawasan ini dapat mengarah pada perawatan yang lebih baik yang membantu ayah, putra, dan orang tua di seluruh dunia yang memerangi kanker prostat. "

Kanker prostat adalah penyebab utama kedua kematian akibat kanker bagi pria Amerika, menurut American Cancer Society. Kanker tumbuh sebagai respons terhadap hormon yang disebut androgen. Terapi yang ditargetkan yang memblokir hormon-hormon ini telah memperpanjang kelangsungan hidup banyak pasien. Namun, hampir semua pria akhirnya mengembangkan resistensi terhadap perawatan ini. Pada 2019, lebih dari 30.000 pria di AS diperkirakan meninggal akibat kanker prostat.

"Mirip dengan bakteri yang mendapatkan resistensi terhadap antibiotik, tumor dapat menjadi resisten terhadap obat anti-kanker dengan 'mengubah' lingkungan mereka dan mengembangkan strategi untuk menghindari terapi yang ditargetkan. Karena terapi yang ditargetkan menjadi lebih kuat, memberikan lebih banyak tekanan pada tumor, kami berharap dapat melihat resistensi obat menjadi lebih umum, "kata Maria Diaz-Meco, Ph.D., penulis senior makalah ini dan seorang profesor di SBP.

"Studi kami menunjukkan bahwa dalam bentuk kanker prostat yang resisten terhadap pengobatan, gen penekan tumor yang disebut protein kinase C lambda / iota diturunkan regulasi. Kami kemudian mengidentifikasi kerentanan metabolik dan epigenetik yang merupakan rute yang memungkinkan untuk mencegah timbulnya resistensi pengobatan."

Dalam studi tersebut, para ilmuwan menganalisis sampel jaringan dari laki-laki dengan metastasis NEPC, garis sel kanker prostat dan model tikus baru NEPC, yang dibuat oleh para peneliti, untuk mengidentifikasi saklar molekuler yang memicu kanker prostat menjadi NEPC yang resistan terhadap pengobatan setelah pengobatan yang ditargetkan.

Selain mendeteksi downregulasi protein kinase C lambda / iota, para ilmuwan menemukan bahwa sel-sel NEPC mengatur sintesis dari metabolit yang disebut serin. Karena serin adalah asam amino non-esensial, perawatan yang ditujukan untuk memblokir produksi serin dapat dirancang yang dapat berdampak pada tumor dengan efek minimal atau tidak sama sekali pada sel normal, sehingga mengurangi potensi toksisitas.

Selain itu, para peneliti menemukan bahwa sel kanker menggunakan jalur komunikasi yang disebut mTORC1/ATF4 untuk mempercepat sintesis serin, memungkinkan tumor tumbuh lebih cepat dan secara epigenetik beralih ke mode NEPC. Sebuah protein yang mengatur posisi lisosom, mesin degradasi sel, juga terlibat dalam transformasi tumor. Bersama-sama, karakteristik tumor ini mewakili pendekatan baru yang dapat mencegah kanker prostat dari berubah menjadi NEPC.

Ilustrasi pembentukan Neuroendocrine Prostat Cancer

Satu Identitas baru

"NEPC pada dasarnya adalah kanker baru. Dari apa yang 'dimakan' hingga tampilannya, sel-sel tumor sepenuhnya diprogram ulang. Tumor bahkan kehilangan reseptor yang ditargetkan oleh perawatan saat ini, itulah sebabnya sangat sulit untuk diobati," kata Jorge Moscat, Ph.D., seorang profesor dalam Program Metabolisme Kanker di SBP.

"Mengidentifikasi switch yang mendorong transformasi dari kanker prostat ke NEPC adalah langkah pertama yang penting menuju pengembangan perawatan yang mencegah resistensi pengobatan pada pria dengan kanker prostat."

Para ilmuwan juga mengidentifikasi pola epigenetik, tag molekuler yang memodifikasi DNA kita yang terkait dengan NEPC, terkait dengan ekspresi enzim, phosphoglycerate dehydrogenase (PHGDH) yang bisa menjadi target pengobatan untuk NEPC. Selanjutnya, para ilmuwan berencana untuk mencoba mengidentifikasi obat yang dapat memblokir PHGDH. Temuan ini juga menunjukkan bahwa obat yang disetujui FDA, decitabine--menghambat perubahan epigenetik--cukup potensial untuk mengobati NEPC.

"Untungnya, kanker prostat adalah jenis kanker yang ditandai dengan baik, yang membantu kita lebih memahami mekanisme di balik resistensi pengobatan," kata Diaz-Meco. "Dengan penelitian lebih lanjut, suatu hari kami berharap tidak ada orang yang meninggal karena kanker prostat."

Sumber:
Increased Serine and One-Carbon Pathway Metabolism by PKCλ/ι Deficiency Promotes Neuroendocrine Prostate CancerCancer Cell, 2019; DOI: 10.1016/j.ccell.2019.01.018

Tumor dan Keganasan


19 Sep 2019 Gakken Editorial