10 Sep 2019 Gakken Editorial

Dua Temuan Baru untuk Pengobatan Kanker darah

Blastic Plasmacytoid Dendritic-Cell Neoplasm (BPDCN) adalah kanker sel dendritic--sejenis sel kekebalan. BPDCN memiliki beberapa fitur leukemia dan limfoma, serta biasanya menghasilkan tumor kulit. Perawatan standar yang biasa dilakukan adalah kemoterapi, dengan tujuan melanjutkan ke transplantasi sel induk alogenik.

Namun, usia rata-rata diagnosis adalah sekitar 65, dan banyak pasien tidak cukup kuat untuk kemoterapi intensif yang biasanya diperlukan untuk mempersiapkan transplantasi sel induk.

"Tingkat respons terhadap obat ini cukup tinggi, terutama pada pasien yang sebelumnya tidak pernah diobati," kata Andrew Lane, MD, PhD, penulis pertama makalah dan direktur BPDCN Dana-Farber's BPDCN Center.

Khususnya, di antara 29 pasien yang sebelumnya tidak diobati dengan BPDCN berdosis terapi tagraxofusp yang direkomendasikan, 45% melakukan cukup baik untuk melanjutkan transplantasi sel - sampai saat ini, memberi harapan untuk mengobati kanker dalam jangka panjang. Pada saat analisis makalah ini selesai, tingkat kelangsungan hidup keseluruhan untuk populasi ini adalah 59% pada dua tahun--lebih baik dibandingkan dengan tingkat kelangsungan hidup pada umumnya.

Tagraxofusp adalah terapi biologis yang menargetkan protein yang dikenal sebagai CD123 yang diekspresikan berlebihan oleh sel tumor BPDCN tetapi tidak pada sel kekebalan lainnya. Terapi ini termasuk racun difteri untuk membunuh sel-sel tumor.

Fase 1 percobaan merekrut peserta dengan BPDCN atau leukemia myeloid akut. Mereka diberi resep  dengan tagraxofusp 7 atau 12 mikrogram per kilogram berat badan, setiap hari selama lima hari dari siklus 21 hari.

Di antara 47 pasien yang secara keseluruhan dirawat karena BPDCN pada kedua fase percobaan, 32 belum pernah diobati sebelumnya dan 15 telah diobati. Hasil utama percobaan untuk BPDCN adalah kombinasi dari respon lengkap dan "respon klinis lengkap" di antara pasien yang sebelumnya tidak diobati.

Pada 29 pasien lini pertama yang diberi dosis 12 mikrogram, tingkat respons keseluruhan adalah 90%. Di antara pasien yang sebelumnya dirawat, tingkat respons adalah 67% dan kelangsungan hidup keseluruhan rata-rata adalah 8,5 bulan.

"Kami merawat pasien hingga usia pertengahan 80-an, dan tidak ada perbedaan yang jelas dalam toksisitas berdasarkan usia, yang tidak terjadi pada kemoterapi standar," kata Lane. "Tidak seperti kemoterapi standar, tampaknya tidak ada toksisitas kumulatif dengan obat ini. Faktanya, efek sampingnya paling menonjol pada siklus pengobatan pertama."

Pasien yang tidak memenuhi syarat untuk transplantasi sel induk, seringkali tetap menggunakan tagraxofusp untuk banyak siklus, dengan dua pasien tetap menggunakan obat selama lebih dari setahun.

Efek samping obat yang paling signifikan adalah kondisi yang berpotensi berbahaya yang dikenal sebagai sindrom kebocoran kapiler. Selama uji coba, para peneliti memperketat kriteria inklusi untuk memastikan bahwa peserta menampilkan fungsi jantung yang normal. Selain itu, para peneliti menetapkan prosedur untuk mendeteksi dan mengobati sindrom selama perawatan.

Sembilan pusat kanker berpartisipasi dalam penelitian ini, mengumpulkan pasien dari seluruh dunia. Penulis pendamping pertama pada makalah ini adalah Naveen Pemmaraju, MD, dan penulis senior adalah Marina Konopleva, MD, PhD, keduanya dari The University of Texas MD Anderson Cancer Center.

"Kita bisa merayakan obat baru ini; senang mendapat persetujuan," kata Lane. "Namun, kami terus bekerja untuk meningkatkan hasil bagi pasien." Di antara penelitiannya yang sedang berlangsung, dia memimpin dua studi klinis lain tentang terapi bertarget untuk BPDCN.

Satu percobaan sedang menguji venetoclax, suatu penghambat protein yang disebut BCL2 yang membantu mengatur kematian sel. Pekerjaan praklinis menunjukkan bahwa BPDCN mungkin rentan terhadap penghambatan BCL2, dan studi venetoclax (yang disetujui untuk leukemia limfositik kronis) menunjukkan harapan pada dua pasien BPDCN.

Percobaan kedua adalah untuk terapi yang mengikat protein CD123 dan memberikan kemoterapi langsung ke sel BPDCN.

Laboratorium Lane sedang mempelajari cara-cara untuk secara efektif menggabungkan tagraxofusp dengan obat lain. Eksperimen praklinis menunjukkan bahwa kelas obat yang dikenal sebagai "agen hypomethylating" mungkin sangat menjanjikan. Lane sekarang sedang menuju uji coba yang memasangkan tagraxofusp dengan satu agen tersebut untuk mengobati dua kanker darah lainnya, dan kombinasi ini akhirnya dapat diuji dengan pasien BPDCN.

Mengingat kelangkaan BPDCN dan terkadang membingungkan, penyakit ini hanya secara resmi didefinisikan oleh Organisasi Kesehatan Dunia pada tahun 2008. "Berganti dari penamaan penyakit menjadi memiliki obat yang disetujui oleh FDA dalam sepuluh tahun sangat menggembirakan," kata Lane.

Protein dan AML

Temuan baru tentang bentuk fatal dari kanker darah dapat membantu pengembangan obat baru dengan efek samping yang secara signifikan lebih sedikit berbahaya dibandingkan dengan kemoterapi yang ada.

Penemuan ini dapat mengarah pada pengobatan baru yang secara efisien menghilangkan sel-sel kanker darah pada leukemia myeloid akut (AML), tanpa merusak sel-sel darah yang sehat.

Para peneliti telah menemukan bagaimana protein dalam tubuh memainkan peran kunci dalam AML--kanker agresif sel darah putih dengan tingkat kelangsungan hidup yang sangat buruk.

Penelitian menunjukkan bahwa protein, yang dikenal sebagai YTHDF2, diperlukan untuk memicu dan mempertahankan penyakit, tetapi tidak diperlukan untuk sel-sel sehat berfungsi. Ini mengidentifikasi YTHDF2 sebagai target obat yang menjanjikan untuk leukemia.

Sebuah tim peneliti bersama-sama dipimpin oleh University of Edinburgh dan Queen Mary University of London melakukan serangkaian percobaan untuk memahami peran YTHDF2 dalam kanker darah.

Tes dalam sampel darah yang disumbangkan oleh pasien leukemia menunjukkan bahwa protein berlimpah dalam sel kanker, sementara percobaan pada tikus menemukan bahwa protein diperlukan untuk memulai dan mempertahankan penyakit.

Tes lebih lanjut memungkinkan para ilmuwan untuk menentukan jalur biologis yang mengganggu fungsi YTHDF2 secara selektif membunuh sel kanker darah.

Yang penting, mereka juga menunjukkan bahwa protein tidak diperlukan untuk mendukung fungsi sel induk darah yang sehat, yang bertanggung jawab untuk produksi semua sel darah normal. Bahkan, sel-sel induk darah bahkan lebih aktif tanpa adanya YTHDF2.

Profesor Kamil Kranc, dari Barts Cancer Institute, Queen Mary University of London, yang bersama-sama memimpin penelitian ini, mengatakan: "Pekerjaan kami menetapkan tahap untuk penargetan terapeutik sel-sel induk kanker pada leukemia sambil meningkatkan kapasitas regeneratif sel-sel induk darah normal. Kami berharap ini akan membentuk paradigma baru dalam pengobatan kanker. "

Profesor Dónal O'Carroll, dari Fakultas Ilmu Biologi Universitas Edinburgh, yang memimpin penelitian ini, mengatakan: "Studi ini menunjukkan janji kelas obat baru sebagai dasar untuk perawatan kanker dan pengobatan regeneratif."

Sumber:
  1. New England Journal of Medicine, 2019; 380 (17): 1628 DOI: 10.1056/NEJMoa1815105
  2.  University of Edinburgh.

Darah / Hematologi Tumor dan Keganasan


10 Sep 2019 Gakken Editorial